Se demostró por primera vez que la vía neurológica controla el flujo de transmisión sináptica

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Dentro del cerebro y otras partes del sistema nervioso, las sinapsis son uniones clave entre neuronas (células nerviosas) donde se transmiten señales críticas. Más específicamente, las sinapsis «glutamatérgicas» son las primeras uniones de sinapsis «excitadoras» que las neuronas utilizan para activarse entre sí y se sabe que tienen una amplia diversidad de tamaño y forma.

Una pieza perdida del rompecabezas de la sinapsis desde hace mucho tiempo ha sido una explicación de cómo se ensamblan y mantienen las sinapsis glutamatérgicas, lo que lleva a más preguntas sobre la existencia de un mecanismo o camino de desarrollo común, incluso para un gran número y muchos tipos de sinapsis glutamatérgicas.

Los científicos de la Universidad de California en San Diego han reunido los mecanismos que parecen llenar este vacío en el conocimiento neurobiológico.

El erudito postdoctoral Yue Ban, el profesor Yimin Zou y sus colegas proporcionan nuevas pruebas prometedoras en la revista el 6 de octubre. Avances científicos que la «polaridad celular plana», o PCP, una vía de señalización poderosa que polariza sistemáticamente células y tejidos a lo largo del plano tisular, es un mecanismo ampliamente utilizado para la formación y mantenimiento de un gran número de sinapsis.

«Una de las principales conclusiones de este artículo es que la vía de polaridad celular planar es responsable de la formación y el mantenimiento de una abrumadora mayoría de sinapsis glutamatérgicas», dijo Zou. «Basado en un estudio anterior en el que inicialmente mostramos la función de los miembros de la vía de señalización de PCP en la formación de sinapsis, este nuevo artículo destaca aún más la importancia de esta vía en el control del número de sinapsis tanto en el cerebro en desarrollo como en el maduro». .

En el nuevo estudio, el laboratorio de Zou se centró en el papel de un componente clave de PCP llamado Prickle, que tiene cuatro miembros de la familia en ratones. Después de que Prickle1 y Prickle2 se eliminaron específicamente en el hipocampo y la corteza prefrontal, los investigadores encontraron una reducción del 70-80% en el número de sinapsis glutamatérgicas. Cuando estos genes se eliminaron en las primeras etapas del desarrollo, no se formaron entre el 70 y el 80% de las sinapsis. Cuando estos genes se eliminaron en la edad adulta, el 70-80% de las sinapsis desaparecieron.

Para explorar más a fondo cómo Prickle regula los números de sinapsis, el laboratorio de Zou generó ratones que imitan una mutación humana de Prickle2, que se sabe que causa autismo. Estos ratones mostraron una reducción o retraso en la formación de sinapsis y una alta reducción en la cantidad de proteínas clave en las sinapsis, como los receptores de glutamato, que son canales iónicos que detectan el glutamato liberado por las neuronas presinápticas para activar las neuronas postsinápticas. Estos resultados sugieren que algunas de las mutaciones de Prickle2 pueden hacer que la proteína mutante de Prickle2 sea menos eficiente para ensamblar sinapsis o reclutar proteínas clave esenciales para la función de la sinapsis. Estas mutaciones proporcionan valiosas incursiones para analizar más a fondo los mecanismos de formación y mantenimiento de las sinapsis.

También en este estudio, los investigadores encontraron que Prickle2 promueve la formación de sinapsis y actúa como una fuerza estabilizadora para el complejo de proteínas clave formado por las proteínas PCP que unen las dos neuronas a las sinapsis. Una proteína Prickle mutante no pudo estabilizar este complejo proteico.

«Otra conclusión principal de esta investigación es que Prickle promueve la estabilidad del complejo de proteína PCP intercelular, que recientemente encontramos crítico para la formación y el mantenimiento de la sinapsis», dijo Zou. «Saber cómo el complejo PCP regula la formación y el mantenimiento de las sinapsis abre el camino para comprender muchos procesos biológicos y patológicos importantes que involucran cambios en el número de sinapsis. Por ejemplo, la función de Prickle podría entenderse en condiciones patológicas, lo que puede conducir a la inestabilidad de las sinapsis en neurodegenerativos. , trastornos u otras enfermedades «.

«Anteriormente encontramos que otra proteína PCP, llamada Vangl2, desestabiliza las sinapsis», dijo Zou. «Aquí mostramos que Prickle antagoniza a Vangl2 con un mecanismo que todavía estamos tratando de descubrir. Por lo tanto, nuestras sinapsis están constantemente bajo el control de fuerzas estabilizadoras y desestabilizadoras y esto es parte de la razón por la cual nuestro cerebro, o al menos parte de él , está bajo el control de fuerzas estabilizadoras y desestabilizadoras. Sufre constantes cambios «. (Véase la figura adjunta adaptada de Yue et al, Science Advances, 2021).

Zou y sus colegas ahora creen que este complejo de proteína PCP intercelular es inherentemente asimétrico y proporciona la señal direccional clave para polarizar las uniones de célula a célula. Así es como la señalización de PCP introduce la polaridad celular y tisular. Investigadores del laboratorio Zou han obtenido evidencia de que la asimetría de este complejo que conecta las dos neuronas puede conducir al ensamblaje asimétrico de complejos presinápticos y postsinápticos a través de la sinapsis y, en última instancia, determinar la dirección del flujo de señales neuronales, una característica clave de las sinapsis neuronales. . .

«Esta es la primera vez que se identifica una ruta que controla la dirección de las estructuras sinápticas y la transmisión sináptica», dijo Zou.

Yue Ban, Ting Yu, Bo Feng, Charlotte Lorenz, Xiaojia Wang, Clayton Baker y Yimin Zou son los autores de la Avances científicos estudio. El proyecto fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (RO1 MH116667 y R21 NS111648) a Yimin Zou.

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