Se podría usar un nuevo interruptor de control basado en ARN para desencadenar la producción de proteínas terapéuticas para tratar el cáncer u otras enfermedades. – Ciencia diaria

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Investigadores del MIT y la Universidad de Harvard han diseñado una forma de activar selectivamente terapias génicas en células diana, incluidas las células humanas. Su tecnología puede detectar secuencias específicas de ARN mensajero en las células, y esa detección luego desencadena la producción de una proteína específica a partir de un gen o transgén artificial.

Debido a que los transgenes pueden tener efectos negativos e incluso peligrosos cuando se expresan en las células equivocadas, los investigadores querían encontrar una manera de reducir los efectos fuera del objetivo de las terapias génicas. Una forma de distinguir diferentes tipos de células es leer las secuencias de ARN dentro de ellas, que difieren de un tejido a otro.

Al encontrar una manera de producir transgén solo después de «leer» secuencias de ARN específicas dentro de las células, los investigadores han desarrollado una tecnología que podría afinar las terapias génicas en aplicaciones que van desde la medicina regenerativa hasta el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, los investigadores podrían potencialmente crear nuevas terapias para destruir tumores al diseñar su sistema para identificar las células cancerosas y producir una proteína tóxica dentro de esas células, matándolas en el proceso.

«Esto trae nuevos circuitos de control al campo emergente de las terapias de ARN, abriendo la próxima generación de terapias de ARN que podrían diseñarse para activarse solo de una manera específica de células o tejidos», dice James Collins, Profesor Termeer de Ingeniería Médica y Ciencia en Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas del MIT (IMES) y el Departamento de Ingeniería Biológica y autor principal del estudio.

Este enfoque altamente dirigido, que se basa en un elemento genético utilizado por los virus para controlar la traducción de genes en las células huésped, podría ayudar a evitar algunos de los efectos secundarios de las terapias que afectan a todo el cuerpo, dicen los investigadores.

Evan Zhao, investigador del Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica de la Universidad de Harvard, y Angelo Mao, postdoctorado del MIT e investigador del Instituto Wyss, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Biotecnologías naturales.

Detección de ARN

Las moléculas de ARN mensajero (ARNm) son secuencias de ARN que codifican instrucciones para construir una proteína en particular. Hace varios años, Collins y sus colegas desarrollaron una forma de utilizar la detección de ARN como un disparador para estimular a las células a producir una proteína específica en las células bacterianas. Este sistema funciona introduciendo una molécula de ARN llamada «toehold», que se une al sitio de unión del ribosoma de una molécula de ARNm que codifica una proteína específica. (El ribosoma es donde las proteínas se ensamblan de acuerdo con las instrucciones del ARNm). Esta unión evita que el ARNm se traduzca en proteínas, porque no puede unirse a un ribosoma.

El encaje de ARN también contiene una secuencia que puede unirse a una secuencia de ARNm diferente que actúa como un disparador. Si se detecta esta secuencia de ARNm diana, la cavidad libera la cavidad y el ARNm que estaba bloqueado se traduce en proteína. Este ARNm puede codificar cualquier gen, como una molécula informadora fluorescente. Esa señal fluorescente ofrece a los investigadores una forma de visualizar si se ha detectado la secuencia de ARNm objetivo.

En el nuevo estudio, los investigadores buscaron crear un sistema similar que pudiera usarse en células eucariotas (no bacterianas), incluidas las células humanas.

Dado que la traducción de genes es más compleja en las células eucariotas, los componentes genéticos utilizados en las bacterias no se pueden importar a las células humanas. En cambio, los investigadores aprovecharon un sistema que utilizan los virus para secuestrar células eucariotas para traducir sus propios genes virales. Este sistema está formado por moléculas de ARN llamadas sitios de entrada de ribosomas internos (IRES), que pueden reclutar ribosomas e iniciar la traducción del ARN en proteínas.

«Estos son pliegues complicados de ARN que los virus han desarrollado para secuestrar los ribosomas porque los virus tienen que encontrar una forma de expresar proteínas», dice Zhao.

Los investigadores comenzaron con el IRES natural de diferentes tipos de virus y los diseñaron para incluir una secuencia que se une a un ARNm desencadenante. Cuando el IRES diseñado se inserta en una célula humana frente a un transgén saliente, bloquea la traducción de ese gen a menos que se detecte ARNm desencadenante dentro de la célula. El desencadenante hace que el IRES se recupere y permite la traducción del gen en proteína.

Terapias dirigidas

Los investigadores utilizaron esta técnica para desarrollar fortalezas que pueden detectar una variedad de desencadenantes diferentes dentro de las células humanas y de levadura. Primero, han demostrado que pueden detectar el ARNm que codifica los genes virales del virus Zika y el virus SARS-CoV-2. Una posible aplicación de esto podría ser el diseño de células T que detectan y responden al ARNm viral durante la infección, dicen los investigadores.

También diseñaron moléculas capaces de detectar ARNm de proteínas producidas naturalmente en células humanas, lo que podría ayudar a revelar estados celulares como el estrés. Por ejemplo, han demostrado que pueden detectar la expresión de proteínas de choque térmico, que las células producen cuando se exponen a altas temperaturas.

Finalmente, los investigadores demostraron que podían identificar las células cancerosas diseñando fortalezas que detectan el ARNm de la tirosinasa, una enzima que produce un exceso de melanina en las células del melanoma. Este tipo de orientación podría permitir a los investigadores desarrollar terapias que desencadenan la producción de una proteína que inicia la muerte celular cuando se detectan proteínas cancerosas en una célula.

«La idea es que podría apuntar a cualquier firma de ARN única y proporcionar terapia», dice Mao. «Esta podría ser una forma de limitar la expresión de biomoléculas a células o tejidos diana».

Todos los estudios realizados en este artículo se realizaron en células cultivadas en una placa de laboratorio. Los investigadores ahora están trabajando en estrategias de entrega que permitirían que los componentes de ARN del sistema lleguen a las células objetivo en modelos animales.

La investigación fue financiada por BASF, los Institutos Nacionales de Salud, el premio académico de investigación de productos farmacéuticos Takeda de la Asociación Estadounidense de Gastroenterología en Enfermedad Inflamatoria Intestinal y el programa Schmidt Science Fellows.

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