Síntesis química produce potencial antibiótico – ScienceDaily

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Químicos del MIT han desarrollado una nueva forma de sintetizar histatina, un compuesto natural que ha mostrado potencial como antibiótico.

Usando su nueva síntesis, los investigadores pudieron no solo producir histatina, sino también generar variantes de la molécula, algunas de las cuales incluso mostraron actividad antimicrobiana. También encontraron que el compuesto parece matar bacterias al destruir sus membranas celulares. Los investigadores ahora esperan diseñar otras moléculas que podrían tener una actividad antibiótica aún más fuerte.

«Lo que queremos hacer en este momento es aprender los detalles moleculares de cómo funciona, de modo que podamos diseñar motivos estructurales que puedan respaldar mejor ese mecanismo de acción. Gran parte de nuestro esfuerzo en este momento es aprender más sobre las propiedades físicas. química de esta molécula y cómo interactúa con la membrana”, dice Mohammad Movassaghi, profesor de química en el MIT y uno de los autores principales del estudio.

Brad Pentelute, profesor de química del MIT, también es autor principal del estudio, que aparece hoy en Ciencia. El estudiante graduado del MIT Kyan D’Angelo es el autor principal del estudio, y la estudiante graduada Carly Schissel también es autora.

imitando la naturaleza

La himastina, que es producida por una especie de bacteria del suelo, se descubrió por primera vez en la década de 1990. En estudios con animales, se encontró que tenía actividad anticancerígena, pero las dosis requeridas tenían efectos secundarios tóxicos. El compuesto también mostró actividad antimicrobiana potencial, pero ese potencial no se ha explorado en detalle, dice Movassaghi.

La himastina es una molécula compleja formada por dos subunidades idénticas, conocidas como monómeros, que se unen para formar un dímero. Las dos subunidades están unidas por un enlace que conecta un anillo de seis carbonos en uno de los monómeros con el anillo idéntico en el otro monómero.

Este enlace carbono-carbono es fundamental para la actividad antimicrobiana de la molécula. En intentos anteriores de sintetizar histatina, los investigadores intentaron crear ese enlace primero, utilizando dos subunidades simples, y luego agregaron grupos químicos más complejos a los monómeros.

El equipo del MIT adoptó un enfoque diferente, inspirado en la forma en que se realiza esta reacción en las bacterias que producen histatina. Esas bacterias tienen una enzima que puede unir los dos monómeros como último paso en la síntesis, convirtiendo cada uno de los átomos de carbono que necesitan unirse en radicales altamente reactivos.

Para imitar este proceso, los investigadores primero construyeron monómeros complejos a partir de bloques de construcción de aminoácidos, con la ayuda de una tecnología de síntesis rápida de péptidos desarrollada previamente por el laboratorio de Pentelute.

“Usando la síntesis de péptidos en fase sólida, pudimos avanzar rápidamente a través de muchos pasos sintéticos y mezclar los componentes básicos fácilmente”, dice D’Angelo. «Esta es solo una de las formas en que nuestra colaboración con Pentelute Lab ha sido muy útil».

Luego, los investigadores utilizaron una nueva estrategia de dimerización desarrollada en el laboratorio de Movassaghi para unir dos moléculas complejas. Esta nueva dimerización se basa en la oxidación de la anilina para formar radicales de carbono en cada molécula. Estos radicales pueden reaccionar para formar el enlace carbono-carbono que une los dos monómeros. Con este enfoque, los investigadores pueden crear dímeros que contengan diferentes tipos de subunidades, además de los dímeros de histatina naturales.

«La razón por la que nos entusiasmó este tipo de dimerización es porque te permite diversificar realmente la estructura y acceder a otros derivados potenciales muy rápidamente», dice Movassaghi.

Ruptura de la membrana

Una de las variantes que crearon los investigadores tiene una etiqueta fluorescente, que usaron para visualizar cómo interactúa la histatina con las células bacterianas. Usando estas sondas fluorescentes, los investigadores encontraron que la droga se acumula en las membranas de las células bacterianas. Esto los ha llevado a especular que funciona al alterar la membrana celular, que también es un mecanismo utilizado por al menos un antibiótico aprobado por la FDA, la daptomicina.

Los investigadores también diseñaron varias otras variantes de histatina intercambiando diferentes átomos en partes específicas de la molécula y probaron su actividad antimicrobiana contra seis cepas bacterianas. Descubrieron que algunos de estos compuestos tenían una fuerte actividad, pero solo si incluían un monómero natural junto con otro diferente.

«Al juntar dos mitades completas de la molécula, pudimos crear un derivado de histatina con una sola etiqueta fluorescente. Solo con esta versión pudimos hacer estudios de microscopía que ofrecieron evidencia de la localización de histatina dentro de las membranas bacterianas, porque las versiones simétricas con dos las discográficas no tenían el negocio adecuado», dice D’Angelo.

Los investigadores ahora planean diseñar más variantes que esperan tengan una actividad antibiótica más potente.

«Ya hemos identificado posiciones que podemos derivatizar y que potencialmente podrían mantener o mejorar el negocio. Lo que es realmente emocionante para nosotros es que una cantidad significativa de derivados a los que hemos accedido a través de este proceso de diseño conservan su actividad antimicrobiana», dice Movassaghi.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, el Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá y una subvención de investigación de posgrado de la Fundación Nacional de Ciencias.

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