Terapia real: Dos de los primeros pacientes tratados con CAR-T llevan más de 10 abriles curados de sus leucemias | Ciencia

En 1996, a la edad de 49 años, con su esposa y cuatro hijos, Doug Olson recibió una mala noticia. Su médico del hospital de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos), David Porter, le dijo que padecía leucemia linfocítica crónica, un tipo de cáncer de la sangre. La enfermedad avanza lentamente, por lo que en un principio solo era necesario hacer un seguimiento, pero seis años después del diagnóstico tuvo que recibir quimioterapia para frenar su progresión. Esto le permitió vivir bien durante otros cinco años, pero la siguiente ronda de quimioterapia no fue tan efectiva y solo le permitió otros tres años. En 2009, 13 años después de su primer diagnóstico, las células cancerosas volvieron a ser una amenaza existencial y tuvo que considerar más opciones. Uno de ellos era un trasplante de médula ósea, pero no encontraron un donante adecuado y Porter le ofreció una alternativa: podría participar en un ensayo clínico que está por comenzar. Olson, médico de profesión, leyó el protocolo del experimento y pensó que podría funcionar.

El tratamiento experimental fue un nuevo tipo de inmunoterapia contra el cáncer. El principio de estas terapias es combatir la capacidad del cáncer para evitar que las células de nuestro sistema inmunológico las identifiquen como una amenaza y las destruyan. La técnica, conocida como CAR-T (células T con receptores de antígenos quiméricos), consiste en extraer sangre de los pacientes, seleccionar linfocitos T, un tipo de glóbulo blanco que defiende al organismo de cualquier tipo de ataque, y rediseñarlos en un laboratorio. que utiliza la ingeniería genética para reconocer las células cancerosas y eliminarlas. Al principio, Olson no sintió nada, pero dos semanas después comenzó a sentirse enfermo, con síntomas graves de gripe. Esta fue la señal de que el tratamiento había comenzado. Ahora, más de una década después, la leucemia que desapareció sigue en remisión.

Los oncólogos son muy reacios a hablar de una cura cuando se trata de cáncer. Sin embargo, en una conferencia de prensa para presentar datos de seguimiento de 10 años de dos pacientes tratados por leucemia con CAR-T, uno de ellos Olson, Carl June, el inmunólogo de la Universidad de Pensilvania responsable de ese estudio histórico, usó varias veces. “Con base en estos resultados, podemos decir que CAR-T puede curar a los pacientes; 10 años después, no había células de leucemia en su sangre”, subrayó. Joseph Melenhorst, investigador de la Universidad de Pensilvania y otro de los autores de este estudio de seguimiento publicado en la revista Naturaleza El miércoles explicó que 10 años después de inyectarlos a los pacientes, los linfocitos modificados continuaron reproduciéndose y manteniendo su capacidad para matar las células cancerosas.

La terapia CAR-T es una de las más prometedoras de los últimos años para los tumores líquidos y ha conseguido prolongar la vida de muchos pacientes que no tenían otra alternativa. El Hospital Clínic de Barcelona presentó en diciembre los resultados de esta terapia en 30 pacientes con mieloma múltiple. De estos, 18 mostraron remisión completa de la enfermedad. Carlos Fernández de Larrea, uno de los responsables de ese proceso, aclaró entonces que una remisión completa no significa una cura y respecto a los resultados publicados este miércoles aclara que una duración de 10 años de los resultados “es algo excepcional”. No obstante, destaca el interés de este trabajo por seguir lo que ocurre con estas células desde hace una década y “aprender para que eso se pueda conseguir en más pacientes”.

En las dos personas estudiadas desde 2010, las células genéticamente modificadas continuaron reproduciéndose y mantuvieron la capacidad de controlar la leucemia. En la mayoría de los casos, los CAR-T pierden su presencia en la sangre con el tiempo o los tumores sufren mutaciones que les permiten escapar incluso de estas células quiméricas. En los casos presentados en Naturaleza Se observó un fenómeno que sorprendió a los investigadores. A la labor de los linfocitos CD8, asesinos cruciales al inicio del tratamiento para destruir las células cancerosas, se sumó luego la labor de otros linfocitos, los CD4, que tienen una función más controladora, y que podrían ser útiles para controlar la expansión de la enfermedad. “Esto sucedió al azar, pero ojalá pudiéramos diseñar una estrategia molecular para que todos los CAR-T fueran así”, dice Fernández de Larrea.

Las terapias CAR-T son por ahora una opción para los pacientes que se han quedado sin ellas. En cánceres como la leucemia o el linfoma, la quimioterapia o algunas inmunoterapias de primera línea ofrecen un tiempo valioso, como lo hizo Doug Olson. Hablando de la nueva terapia, Porter dice que «funciona muy bien en los pacientes en los que funciona, pero la mayor decepción es que no funciona para todos». «Este estudio está comenzando a enseñarnos cómo y por qué funciona y puede ayudarnos a que funcione en más personas», agrega. En cualquier caso, recordando las expectativas con las que se inició aquel primer juicio en 2010, la realidad las ha superado con creces. «En ese momento no pensé que iba a ser una terapia curativa, pensé que las células podrían durar uno o dos meses, por lo que verlas allí 10 años después es una sorpresa muy agradable», dice. “Con esta terapia le pasó a la mayoría de la gente todo lo contrario, acabó funcionando mejor en humanos que en los ratones utilizados en pruebas anteriores”, concluye.

Como todos los demás tratamientos contra el cáncer, los CAR-T tienen efectos secundarios que deben controlarse. Los síntomas similares a los de la gripe que experimenta Olson están relacionados con la liberación de citoquinas que activan el sistema inmunológico. Cuando ese proceso se sale de control, como sucede en algunos pacientes con covid, la respuesta inmune puede convertirse en una amenaza para el paciente. Para controlar esta reacción se utilizan fármacos como el tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que también previene las complicaciones en las infecciones graves por coronavirus. Los efectos neurológicos también suponen un riesgo, por lo que estas terapias deben aplicarse en hospitales especializados. Y finalmente, como señaló Carl June, hay un seguimiento de los que reciben CAR-T que durará 15 años para garantizar que la edición de genes aplicada a los linfocitos no tenga efectos no deseados en los pacientes.

El margen de mejora y la promesa de esta nueva inmunoterapia son enormes, pero la historia de los dos pacientes que se ha presentado Naturaleza transmitir esperanza. Aún quedan retos como el de reducir el coste de estos tratamientos, que puede rondar los 300.000€ por paciente en los homologados en el mercado. Las alternativas públicas, como la que desarrolla el Hospital Clínic de Barcelona, ​​no llegan a los 90.000 euros, una cantidad que tampoco es despreciable. Los expertos confían en que, como ha sucedido con muchos otros medicamentos, la industrialización del proceso reducirá su precio.

Finalmente, también se intenta ir más allá de los tumores líquidos. Las características de tipos de cáncer como el de colon o el de pulmón, en los que las células cancerosas se integran con las sanas, dificultan el diseño de un ataque dirigido como el que lleva a cabo CAR-T. Sin embargo, la historia de la lucha contra el cáncer, en la que los primeros tratamientos comenzaron también con cánceres de sangre y luego llegaron a sólidos, es una invitación al optimismo.

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