Trastornos encontrados en neuronas derivadas de personas con esquizofrenia y mutación genética

Significativamente, los hallazgos de la investigación con neuronas derivadas de humanos han validado experimentos anteriores y nuevos que encontraron la misma disminución significativa en la liberación de neurotransmisores y la señalización sináptica en neuronas humanas modificadas genéticamente con la misma variante genética: deleción de neurexina 1 (NRXN1). NRXN1 es un gen que codifica proteínas en la sinapsis, una unión celular que conecta dos células nerviosas para comunicarse de manera eficiente.

La investigación con neuronas derivadas y manipuladas de humanos también encontró mayores niveles de CASK, una proteína de unión a NRXN1, que se asociaron con cambios en la expresión génica.

«La pérdida de una copia de este gen de la neurexina 1 contribuye de alguna manera a la etiología o el mecanismo de la enfermedad en estos pacientes esquizofrénicos», dice el neurocientífico molecular ChangHui Pak, profesor asistente de bioquímica y biología molecular en la Universidad de Massachusetts. Amherst y autor principal de la investigación publicada. en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias. «Provoca un déficit en la comunicación neuronal».

Pak se apresura a agregar que aunque esta mutación de un solo gen pone a las personas en riesgo de esquizofrenia, autismo, síndrome de Tourette y otros trastornos neuropsiquiátricos, «al final del día, no sabemos qué causa la esquizofrenia. Esta variante nos da una ventaja . idea. en la que las vías celulares se interrumpirían entre las personas con esquizofrenia y una ventaja para estudiar esta biología «.

Cuando realizó la mayor parte de la investigación, Pak trabajaba en el laboratorio de la Universidad de Stanford de Thomas Südhof, un neurocientífico que compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2013 por ayudar a sentar las bases moleculares de la química cerebral, incluida la liberación de neurotransmisores.

El equipo de investigación obtuvo muestras de células de pacientes esquizofrénicos con una deleción NRXN1 que donaron muestras a un biodepósito nacional para estudios genéticos sobre trastornos psiquiátricos. Pak y sus colegas convirtieron las muestras de los participantes en células madre y luego las transformaron en neuronas funcionales para su estudio. «Estamos rebobinando estas células, casi como una máquina del tiempo: cómo se veían los cerebros de estos pacientes al principio», explica Pak.

Los laboratorios de Stanford, la Universidad de Rutgers y FUJIFILM Cellular Dynamics han participado de forma independiente en la generación y análisis de neuronas. Para hacer una comparación con las neuronas derivadas de humanos, Pak y el equipo también crearon neuronas humanas a partir de células madre embrionarias, diseñándolas para que tuvieran una copia menos del gen NRXN1. Con las neuronas diseñadas por humanos, habían notado previamente un deterioro de los neurotransmisores y estaban interesados ​​en si tendrían los mismos resultados con las neuronas derivadas del paciente.

«Fue agradable ver el hallazgo biológico coherente de que, de hecho, la eliminación de la neurexina 1 en estos pacientes en realidad arruina su comunicación sináptica neuronal y, en segundo lugar, que esto es reproducible en diferentes sitios, cualquiera que haga el experimento», dice Pak.

En particular, los investigadores no vieron la misma disminución en la liberación de neurotransmisores y otros efectos en las neuronas de ratón diseñadas con deleción similar de NRXN1. «Lo que sugiere es que hay un componente humano específico en este fenotipo. Las neuronas humanas son particularmente vulnerables a este daño genético, en comparación con otros organismos, agregando valor al estudio de mutaciones humanas en sistemas celulares humanos», dice. Pak .

Poder reproducir los resultados es la clave para desarrollar fármacos que puedan tratar mejor la esquizofrenia. «Todo se hizo a ciegas y en diferentes sitios. Queríamos no solo aprender sobre la biología, sino también estar en la cima de nuestro juego para garantizar el rigor y la reproducibilidad de estos resultados», dice Pak. «Le mostramos al campamento cómo se puede hacer».

Pak y su equipo ahora continúan investigando en el Laboratorio de Pak, con el apoyo de una subvención de cinco años del Instituto Nacional de Salud Mental de $ 2.25 millones. Los científicos están utilizando las últimas metodologías de neurociencia y células madre para explorar la base molecular de la disfunción sináptica en la esquizofrenia y otros trastornos neuropsiquiátricos.