Un compuesto rediseñado combate tanto la tormenta de citocinas como la replicación vírico, según muestran los experimentos

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Un grupo de medicamentos recetados durante mucho tiempo para tratar las tenias inspiró un compuesto que muestra una eficacia doble contra el COVID-19 en estudios de laboratorio, según una nueva publicación en línea de la revista. Enfermedad infecciosa SCA.

El compuesto, que forma parte de una clase de moléculas llamadas salicilanilidas, fue diseñado en el laboratorio del profesor Kim Janda, PhD, de Ely R. Callaway, profesor Jr. de Química y director del Worm Institute for Research and Medicine en Scripps Research, en La Jolla, CA.

«Se sabe desde hace 10 a 15 años que las salicilanilidas actúan contra algunos virus», dice Janda. «Sin embargo, tienden a estar confinados al intestino y pueden tener problemas de toxicidad».

El compuesto de Janda supera ambos problemas, tanto en ratones como en células, actuando tanto como compuesto antivírico como antiinflamatorio, con propiedades que favorecen su uso en forma de pastilla.

Las salicilanilidas se descubrieron por primera vez en Alemania en la década de 1950 y se utilizaron para tratar las infecciones por gusanos en el ganado. Las versiones que incluyen el fármaco niclosamida se utilizan ahora en animales y seres humanos para el tratamiento de las tenias. También se han estudiado sus propiedades antitumorales y antimicrobianas.

El compuesto de salicilanilida modificado que creó Janda fue uno de los 60 que construyó hace años para otro proyecto. Cuando el virus SARS-CoV-2 se convirtió en una pandemia global a principios de 2020, sabiendo que podría tener propiedades antivirales, comenzó a examinar su colección anterior, primero en células con colaboradores en Sorrento Therapeutics y The University of Texas Medical. Branch, y luego, después de ver resultados prometedores, trabajar con el inmunólogo de Scripps Research John Teijoro, PhD, quien realizó estudios con roedores.

Destacó un compuesto. Simplemente apodado «# 11», se diferencia de los medicamentos comerciales contra la tenia en aspectos fundamentales, incluida su capacidad para pasar más allá de los intestinos y ser absorbido en el torrente sanguíneo, y sin la preocupante toxicidad.

«La niclosamida está básicamente limitada por el tracto digestivo, y eso tiene sentido, porque ahí es donde residen los parásitos», dice Janda. «Por esta razón, simplemente reutilizar un medicamento para un tratamiento COVID sería contrario a la intuición, ya que desea algo que sea fácilmente biodisponible, pero que no posea la toxicidad sistémica que tiene la niclosamida».

Aproximadamente el 80 por ciento de la salicilanilida 11 ha pasado al torrente sanguíneo, en comparación con aproximadamente el 10 por ciento del fármaco antiparasitario niclosamida, que recientemente entró en ensayos clínicos como tratamiento para el COVID-19, dice Janda.

Los experimentos mostraron que de las muchas salicilanilidas modificadas que había construido en su laboratorio, no. 11 afectaron las infecciones por coronavirus pandémico de dos maneras. Primero, interfirió con la forma en que el virus depositaba su material genético en las células infectadas, un proceso llamado endocitosis. La endocitosis requiere que el virus forme un paquete basado en lípidos alrededor de los genes virales. El paquete ingresa a la célula infectada y se disuelve, por lo que la maquinaria de producción de proteínas de la célula infectada puede leerlo y producir nuevas copias virales. El número 11 parece evitar que el paquete se disuelva.

«El mecanismo antiviral del compuesto es clave», dice Janda. «Evita que el material viral salga del endosoma y simplemente se degrada. Este proceso no permite que se creen nuevas partículas virales tan rápidamente».

Es importante destacar que, debido a que actúa dentro de las células en lugar de picos virales, las preguntas sobre cómo funciona en nuevas variantes como Delta y Lambda no son un problema, agrega.

“Este mecanismo no depende del pico de proteína del virus, por lo que estas nuevas variantes que llegan no nos relegarán a la búsqueda de nuevas moléculas como es el caso de las vacunas o los anticuerpos”, dice Janda.

Además, no. 11 ayudó a calmar la inflamación potencialmente tóxica en animales de investigación, dice Janda, lo que podría ser importante para tratar la dificultad respiratoria aguda asociada con infecciones por COVID potencialmente mortales. Redujo los niveles de interleucina 6, una proteína de señalización clave que contribuye a la inflamación y que se encuentra típicamente en las etapas avanzadas de COVID-19.

Se necesitan con urgencia mejores medicamentos contra el COVID-19, ya que las nuevas variantes altamente infecciosas causan nuevas oleadas de enfermedades y muertes en todo el mundo. Pero Janda afirma que la salicilanilida No. 11 se creó mucho antes de la pandemia.

Después de luchar contra una desagradable infección bacteriana llamada Clostridioides difficile hace unos 10 años, vio una clara necesidad de mejores opciones de tratamiento. Cepas multirresistentes de C. difícil se han convertido en una de las principales causas de brotes de enfermedades diarreicas resistentes a los medicamentos en las instituciones de salud de todo el mundo y entre las personas que usan antibióticos. Como directora del Worm Institute, que se ocupa de las infecciones parasitarias, Janda estaba muy familiarizada con las salicilanilidas y conocía sus propiedades antimicrobianas. Su laboratorio ha creado una «biblioteca» de salicilanilidas modificadas, muchas de las cuales han demostrado una gran eficacia contra C. difícil, y posteriormente la recogida fue autorizada por la empresa farmacéutica Sorrento Therapeutics. Entre ellos se encontraba la salicilanilida 11.

«La salicilanilida 11 en realidad se eclipsó en mi laboratorio contra C. difícil porque no es tan limitado como nos gustaría «, dice Janda.» Pero la salicilanilida 11 tiene muchas cosas realmente positivas como potencial terapéutico para COVID «.

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