Un estudio computacional muestra que docenas de mutaciones ayudan a la proteína del pico del virus a evitar los anticuerpos dirigidos al SARS-CoV-2 – ScienceDaily

Esto incluye anticuerpos generados por personas vacunadas o previamente infectadas, así como la mayoría de los tratamientos de anticuerpos monoclonales que se han desarrollado, dice Ram Sasisekharan, profesor de ingeniería biológica y ciencias de la salud (HST) de Alfred H. Caspary en el MIT.

Usando un enfoque computacional que les permitió determinar cómo los aminoácidos mutados en la proteína de pico viral afectan a los aminoácidos cercanos, los investigadores pudieron obtener una visión multidimensional de cómo el virus evade los anticuerpos. Según Sasisekharan, el enfoque tradicional de examinar solo los cambios en la secuencia genética del virus reduce la complejidad de la superficie tridimensional de la proteína espiga y no describe la complejidad multidimensional de las superficies proteicas a las que intentan unirse los anticuerpos. .

«Es importante tener una imagen más completa de las muchas mutaciones observadas en Omicron, especialmente en el contexto de la proteína de pico, ya que la proteína de pico es vital para la función del virus y todas las principales vacunas se basan en esa proteína», dijo. dice. «Se necesitan herramientas o enfoques que puedan determinar rápidamente el impacto de las mutaciones en nuevas variantes de virus preocupantes, particularmente para el SARS-CoV-2».

Sasisekharan es el autor principal del estudio, que aparece esta semana en Cell trae de vuelta la medicina. El autor principal del artículo es Nathaniel Miller, estudiante graduado en MIT HST. El asociado técnico Thomas Clark y el investigador Rahul Raman también son autores del artículo.

Si bien Omicron puede evadir la mayoría de los anticuerpos hasta cierto punto, las vacunas aún ofrecen protección, dice Sasisekharan.

«Lo bueno de las vacunas es que no solo generan células B, que producen el monoclonal [antibody] respuesta, sino también linfocitos T, que brindan formas adicionales de protección «, dice.

Fuga de anticuerpos

Después de que surgiera la variante de Omicron en noviembre pasado, Sasisekharan y sus colegas comenzaron a analizar su proteína de punta trimérica utilizando un método de modelado computacional basado en redes que habían desarrollado originalmente hace varios años para estudiar la proteína de punta de hemaglutinina en los virus de la gripe. Su técnica les permite determinar cómo se relacionan las mutaciones en la secuencia genética en el espacio tridimensional a través de una red de interacciones de aminoácidos que afectan de manera crítica la estructura y función de la proteína viral.

El enfoque de los investigadores, conocido como análisis de red de interacción de aminoácidos, evalúa cómo un aminoácido mutado puede afectar a los aminoácidos vecinos dependiendo de qué tan «conectados en red» estén, una medida de qué tan bien interactúa un aminoácido dado con sus vecinos. Esto proporciona información más rica que simplemente examinar los cambios individuales en el espacio de secuencia de aminoácidos unidimensional, dice Sasisekharan.

«Con el enfoque de red, estás viendo ese residuo de aminoácido en el contexto de su vecindario y entorno», dice. «A medida que comenzamos a alejarnos del espacio de secuencia unidimensional hacia el espacio de red multidimensional, se hizo evidente que la información crítica sobre la interacción de un aminoácido en su entorno tridimensional en la estructura de la proteína se pierde cuando solo se utiliza el espacio de secuencia unidimensional. observado».

El laboratorio de Sasisekharan utilizó previamente esta técnica para determinar cómo las mutaciones en la proteína hemaglutinina de un virus de la gripe aviar podrían ayudar a infectar a las personas. En ese estudio, él y su laboratorio identificaron mutaciones que podrían cambiar la estructura de la hemaglutinina para que pueda unirse a los receptores en el tracto respiratorio humano.

Cuando surgió Omicron, con alrededor de tres docenas de mutaciones en la proteína de punta, los investigadores decidieron usar rápidamente su método para estudiar la capacidad de la variante para evadir los anticuerpos humanos. Centraron su análisis en el dominio de unión al receptor (RBD), que es la parte de la proteína de punta a la que se dirigen los anticuerpos. RGBD también es la parte de la proteína viral que se une a los receptores ACE2 humanos y permite que el virus ingrese a las células.

Usando su enfoque de modelado de redes, los investigadores estudiaron cómo cada una de las mutaciones en RBD cambia la forma de la proteína y afecta sus interacciones con cuatro clases de anticuerpos humanos que se dirigen al SARS-CoV-2. Los anticuerpos de clase 1 y 2 se dirigen al sitio RBD que se une al receptor ACE2, mientras que los anticuerpos de clase 3 y 4 se unen a otras partes del RBD.

Los investigadores compararon la variante Omicron con el virus SARS-CoV-2 original, así como con las variantes Beta y Delta. Las variantes Beta y Delta tienen mutaciones que les ayudan a evadir los anticuerpos de clase 1 y 2, pero no los de clase 3 y 4. Omicron, por otro lado, tiene mutaciones que afectan la unión de las cuatro clases de anticuerpos.

«Con Omicron, puede ver una cantidad significativa de sitios interrumpidos en comparación con Beta y Delta», dice Sasisekharan. «De la cepa original a la cepa Beta, y luego a la cepa Delta, existe una tendencia general hacia una mayor capacidad de escape». Tales perturbaciones permiten que el virus evada no solo los anticuerpos generados por la vacunación o una infección previa por SARS-CoV-2, sino también muchos de los tratamientos con anticuerpos monoclonales desarrollados por las compañías farmacéuticas.

A medida que comenzaron a aparecer pacientes con infecciones por Omicron, los investigadores y las compañías farmacéuticas buscaron guiar el tratamiento prediciendo qué anticuerpos tenían más probabilidades de mantener su eficacia contra la nueva variante.

Sobre la base de su secuencia unidimensional y análisis de mutación de punto único, las compañías farmacéuticas creían que sus anticuerpos monoclonales podrían unirse a Omicron y no perder potencia. Sin embargo, cuando los datos experimentales estuvieron disponibles, se encontró que la variante Omicron eludió sustancialmente los anticuerpos monoclonales conocidos como ADG20, AZD8895 y AZD1061, como lo predijeron los análisis de red en este estudio, mientras que también se ha evaluado la actividad del anticuerpo monoclonal S309. reducido en tres veces.

Además, el estudio reveló que algunas de las mutaciones en la variante Omicron hacen que sea más probable que RBD exista en una configuración que facilite la captación del receptor ACE2, lo que puede contribuir a su mayor transmisibilidad.

Los investigadores tienen la intención de utilizar las herramientas descritas en este documento para analizar futuras variantes de preocupación que puedan surgir.

Objetivos de vacunación

Los resultados del nuevo estudio podrían ayudar a identificar regiones del RBD que podrían ser objeto de futuras vacunas y anticuerpos terapéuticos. El laboratorio de Sasisekharan diseñó previamente un anticuerpo terapéutico que neutralizó poderosa y específicamente el virus del Zika al atacar una proteína de la superficie de la envoltura altamente interconectada del virus del Zika. Sasisekharan espera identificar los sitios RBD donde las mutaciones serían dañinas para el virus SARS-CoV-2, lo que dificultaría que el virus escape de los anticuerpos dirigidos a esas regiones.

«Nuestra esperanza es que cuando entendamos la evolución viral, podamos concentrarnos en las regiones donde creemos que cualquier perturbación haría que el virus se volviera inestable, para que se conviertan en el talón de Aquiles y en sitios más efectivos para apuntar», dice. .

Para crear tratamientos de anticuerpos más efectivos, Sasisekharan cree que puede ser necesario desarrollar cócteles de anticuerpos que se dirijan a diferentes partes de la proteína espiga. Estas combinaciones probablemente incluirían anticuerpos de clase 3 y clase 4, que parecen ofrecer menos rutas de escape para que el virus los evada, dice.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud y la Alianza Singapur-MIT para Investigación y Tecnología.