Un estudio vincula los genes con la resiliencia cognitiva en adultos mayores

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Muchas personas desarrollan Alzheimer u otras formas de demencia a medida que envejecen. Sin embargo, otros permanecen agudos hasta la vejez, incluso cuando sus cerebros muestran signos subyacentes de neurodegeneración.

Entre estas personas cognitivamente resilientes, los investigadores han identificado el nivel de educación y la cantidad de tiempo dedicado a actividades intelectualmente estimulantes como factores que ayudan a prevenir la demencia. Un nuevo estudio realizado por investigadores del MIT muestra que este tipo de enriquecimiento parece activar una familia de genes llamada MEF2, que controla un programa genético en el cerebro que promueve la resistencia al deterioro cognitivo.

Los investigadores observaron este vínculo entre MEF2 y la resiliencia cognitiva tanto en humanos como en ratones. Los resultados sugieren que la mejora de la actividad de MEF2 o sus objetivos podría proteger contra la demencia relacionada con la edad.

«Cada vez está más claro que existen factores de resiliencia que pueden proteger la función cerebral», dice Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT. «Comprender este mecanismo de resiliencia podría ser útil cuando pensamos en intervenciones terapéuticas o en la prevención del deterioro cognitivo y la demencia asociada a la neurodegeneración».

Tsai es el autor principal del estudio, que aparece hoy en Ciencia de la Medicina Traslacional. Los autores principales son la reciente ganadora de doctorado del MIT Scarlett Barker y la becaria postdoctoral del MIT y el médico del Boston Children’s Hospital Ravikiran (Ravi) Raju.

Efectos protectores

Un gran número de investigaciones sugiere que la estimulación ambiental ofrece cierta protección contra los efectos de la neurodegeneración. Los estudios vincularon el nivel de educación, el tipo de trabajo, la cantidad de idiomas hablados y la cantidad de tiempo dedicado a actividades como leer y hacer crucigramas en niveles más altos de resiliencia cognitiva.

El equipo del MIT buscó comprender cómo estos factores ambientales afectan el cerebro a nivel neuronal. Examinaron conjuntos de datos humanos y modelos de ratones en paralelo, y ambos rastros fluyeron hacia MEF2 como un jugador clave.

MEF2 es un factor de transcripción originalmente identificado como un factor importante para el desarrollo del músculo cardíaco, pero más tarde se descubrió que desempeña un papel en la función neuronal y el neurodesarrollo. En dos conjuntos de datos humanos que incluyen un poco más de 1,000 personas en total, el equipo del MIT encontró que la resiliencia cognitiva estaba altamente correlacionada con la expresión de MEF2 y muchos de los genes que regula.

Muchos de estos genes codifican canales iónicos, que controlan la excitabilidad de una neurona, o la facilidad con la que emite un pulso eléctrico. Los investigadores también encontraron, a partir de un estudio de secuenciación de ARN unicelular de células cerebrales humanas, que MEF2 parece ser más activo en una subpoblación de neuronas excitadoras en la corteza prefrontal de individuos resilientes.

Para estudiar la resiliencia cognitiva en ratones, los investigadores compararon ratones criados en jaulas sin juguetes y ratones colocados en un entorno más estimulante con un volante de carreras y juguetes que se intercambiaban cada pocos días. Como encontraron en el estudio en humanos, MEF2 fue más activo en los cerebros de ratones expuestos al ambiente enriquecido. Estos ratones también se desempeñaron mejor en actividades de aprendizaje y memoria.

Cuando los investigadores eliminaron el gen de MEF2 en la corteza frontal, esto bloqueó la capacidad de los ratones para beneficiarse de ser criados en un ambiente enriquecido y sus neuronas se volvieron anormalmente excitables.

«Esto fue particularmente emocionante, ya que sugirió que MEF2 juega un papel en la determinación del potencial cognitivo general en respuesta a las variables del entorno», dice Raju.

Luego, los investigadores exploraron si MEF2 podría revertir algunos de los síntomas del deterioro cognitivo en un modelo de ratón que expresa una versión de la proteína tau que puede formar enredos en el cerebro y está relacionada con la demencia. Si estos ratones fueron diseñados para sobreexpresar MEF2 a una edad temprana, no exhibieron las alteraciones cognitivas habituales producidas por la proteína tau más adelante en la vida. En estos ratones, las neuronas que sobreexpresan MEF2 eran menos excitables.

«Muchos estudios en humanos y estudios en modelos de neurodegeneración en ratones han demostrado que las neuronas se vuelven hiperexcitables en las primeras etapas de la progresión de la enfermedad», dice Raju. «Cuando sobreexpresamos MEF2 en un modelo de neurodegeneración de ratón, vimos que era capaz de prevenir esta hiperexcitabilidad, lo que puede explicar por qué funcionaban cognitivamente mejor que los ratones de control».

Mejorar la resiliencia

Los resultados sugieren que la mejora de la actividad de MEF2 podría ayudar a proteger contra la demencia; sin embargo, como MEF2 también afecta a otros tipos de células y procesos celulares, se necesitan más estudios para asegurarse de que la activación no tenga efectos secundarios negativos, dicen los investigadores.

El equipo del MIT ahora espera investigar más a fondo cómo se activa MEF2 al exponerse a un entorno enriquecedor. También planean observar algunos de los efectos de los otros genes que controla MEF2, además de los canales iónicos que exploraron en este estudio. Dichos estudios podrían ayudar a revelar objetivos adicionales para los tratamientos farmacológicos.

«Uno podría potencialmente imaginar una terapia más dirigida identificando un subconjunto o clase de efectores que es de importancia crítica para inducir resiliencia y neuroprotección», dice Raju.

La investigación fue financiada por el Glenn Center for Biology of Aging Research, el National Institute of Aging, el Cure Alzheimer’s Fund y el Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development.

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