Un “incidente afortunado” podría producir un arsenal inmunitaria contra bacterias resistentes a los antibióticos

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En lo que resultó ser uno de los incidentes más importantes de todos los tiempos, el bacteriólogo escocés Alexander Fleming regresó a su laboratorio después de unas vacaciones en 1928 para encontrar un área limpia alrededor de un trozo de moho que se había infiltrado en una placa de Petri llena de Staphylococcus aureus. (S. aureus), una bacteria cutánea común que estaba cultivando.

Esa región sin crecimiento bacteriano fue el nacimiento no planeado de un milagro médico, la penicilina, y conduciría a la era de los antibióticos. Ahora en un artículo publicado hoy en la revista Ciencia de la Medicina Traslacional, Los investigadores de Johns Hopkins Medicine han anunciado otro tratamiento descubierto accidentalmente y potencialmente revolucionario que algún día podría proporcionar una solución inmunitaria alternativa al peligro de infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos.

Y al igual que el descubrimiento sorpresa de Fleming, la bacteria notable es una vez más S. aureus, pero esta vez, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, la cepa potencialmente mortal ilesa por la meticilina y otros antibióticos, y mejor conocida por su acrónimo, MRSA.

El autor principal del artículo, Lloyd Miller, MD, Ph.D., ex profesor de dermatología, enfermedades infecciosas y cirugía ortopédica en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y ahora con Janssen Research and Development, dice que el equipo de investigación originalmente tenía la intención Estudiar los mecanismos subyacentes a las infecciones cutáneas por MRSA en ratones con y sin la capacidad de producir interleucina-1 beta (IL-1β). Esta proteína, transformada en su forma activa por unas enzimas llamadas caspasas, mejora la inmunidad protectora al ayudar a las células inmunes llamadas neutrófilos, monocitos y macrófagos a combatir las infecciones bacterianas.

“Les dimos a los ratones un bloqueador de caspasas [pancaspase inhibitor], un compuesto conocido como Q-VD-OPH, pensando que dejaría a ambos grupos de ratones más vulnerables a la infección por MRSA “, dice Miller.” Para nuestra sorpresa, el bloqueo de caspasa tuvo el efecto opuesto, lo que resultó en una eliminación rápida y significativa de MRSA , manteniendo vivas las células inmunes y aumentando su función protectora “.

Con la sensación de que pudieron haber descubierto accidentalmente un medio para combatir las “superbacterias” bacterianas, Miller y sus colegas llevaron a cabo su último estudio para confirmar que el descubrimiento inesperado no fue un accidente.

Los resultados fueron alentadores.

“Una sola dosis oral de Q-VD-OPH redujo el tamaño de las lesiones cutáneas por MRSA y eliminó las bacterias rápidamente en comparación con las tratadas con vehículo. [given the carrier solution without Q-VD-OPH] y ratones no tratados “, dice el autor principal del estudio Martin Alphonse, Ph.D., becario postdoctoral en dermatología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.” Y, sorprendentemente, el tratamiento funcionó tanto si estaba presente como si no IL -1β, y sin administrar cualquier antibiótico “.

Los investigadores, dice Alphonse, han descubierto que el inhibidor de la pancaspasa reduce la apoptosis, uno de los tres métodos principales que usa el cuerpo para eliminar las células desgastadas o dañadas, de neutrófilos y monocitos, dejándolos en abundancia y en mejores condiciones para eliminar las bacterias MRSA.

“Es como un departamento de bomberos donde los viejos camiones de bomberos siguen funcionando para ayudar a apagar incendios cuando de otro modo habrían quedado fuera de servicio”, dice Miller.

Los investigadores también vieron una necroptosis mejorada, un segundo proceso de muerte celular controlado similar a la apoptosis, de los macrófagos, que son monocitos maduros.

“La destrucción de los macrófagos por necroptosis libera una gran cantidad de factor de necrosis tumoral, o TNF, una proteína que activa las células inmunes que luchan contra las bacterias para que invadan un área infectada de la piel”, dice Alphonse.

Finalmente, los investigadores probaron si Q-VD-OPH en ratones podría tener una actividad más amplia contra otras dos bacterias peligrosas de la piel, Streptococcus pyogenes (la causa de múltiples enfermedades, incluida la escarlatina, la fascitis necrotizante y el shock tóxico) y Pseudomonas aeruginosa (a menudo una amenaza para los pacientes ingresados ​​en ventiladores, con catéteres o heridas de cirugía o quemaduras). Dirigirse al sistema inmunológico del cuerpo contra las bacterias mediante la inhibición de la pancaspasa, conocida como “inmunoterapia dirigida al huésped”, ha demostrado ser tan eficaz como lo había sido para el MRSA.

“Fue un descubrimiento accidental de Alexander Fleming que condujo a la edad de oro de los antibióticos, pero ahora está llegando a su fin debido a las bacterias resistentes a los antibióticos”, dice Miller. “Parece apropiado que otra sorpresa en el laboratorio podría ser el comienzo de una segunda edad de oro, el uso de inmunoterapia dirigida por el huésped”, dice Miller.

Junto con Miller y Alphonse, el equipo de investigación de Johns Hopkins Medicine incluye a Jessica Rubens, Roger Ortines, Nicholas Orlando, Aman Patel, Dustin Dikeman, Yu Wang, Ivan Vuong, Daniel Joyce, Jeffrey Zhang, Mohammed Mumtaz, Halyun Liu, Qi Liu, Christine Youn, Garrett Patrick, Advaitaa Ravipati, Robert Miller y Nathan Archer.

Los datos de este estudio se incluyeron a principios de este año en una solicitud de patente estadounidense (PCT / US2021 / 024889) a través de Johns Hopkins Technology Ventures para la “inhibición de caspasas como inmunoterapia dirigida por el huésped contra infecciones bacterianas”.

El trabajo fue apoyado por la beca T32AI052071 del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y las becas R01AR073665 y R01AR069502 del Instituto Nacional de Artritis, Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel.

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