Un nuevo camino prometedor para el tratamiento de la diabetes tipo 2

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Este año marca el centenario del descubrimiento de la insulina, un avance científico que transformó la diabetes tipo 1, una vez conocida como diabetes juvenil o diabetes insulinodependiente, de una enfermedad terminal a una condición manejable.

Hoy en día, la diabetes tipo 2 es 24 veces más prevalente que la tipo 1. El aumento de las tasas de obesidad y la incidencia de diabetes tipo 2 están interrelacionados y requieren nuevos enfoques, según investigadores de la Universidad de Arizona, a quienes creen que el hígado puede ser la clave para nuevos tratamientos.

“Todas las terapias actuales para la diabetes tipo 2 tienen como objetivo principal reducir el azúcar en sangre. Por lo tanto, tratan un síntoma, como tratar la gripe al bajar la fiebre”, dijo Benjamin Renquist, profesor asociado de la Facultad de Agricultura y Vida. Arizona. y miembro del Instituto BIO5. “Necesitamos otro avance”.

En dos artículos recién publicados en Informes de celda, Renquist, junto con investigadores de la Universidad de Washington en St. Louis, la Universidad de Pennsylvania y la Universidad de Northwestern, esbozan un nuevo objetivo para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Renquist, cuyo laboratorio de investigación tiene como objetivo abordar las enfermedades relacionadas con la obesidad, ha pasado los últimos nueve años trabajando para comprender mejor la correlación entre la obesidad, el hígado graso y la diabetes, particularmente cómo el hígado afecta la sensibilidad a la insulina.

“Se sabe que la obesidad es una causa de la diabetes tipo 2, y sabemos desde hace mucho tiempo que la cantidad de grasa en el hígado aumenta con la obesidad”, dijo Renquist. “A medida que aumenta la grasa en el hígado, aumenta la incidencia de diabetes”.

Esto sugirió que la grasa en el hígado podría causar diabetes tipo 2, pero sigue siendo un misterio cómo la grasa en el hígado puede hacer que el cuerpo sea resistente a la insulina o hacer que el páncreas secrete en exceso insulina.

Renquist y sus colaboradores se centraron en el hígado graso, midiendo los neurotransmisores liberados por el hígado en modelos animales de obesidad, para comprender mejor cómo el hígado se comunica con el cerebro para influir en los cambios metabólicos observados en la obesidad y la diabetes.

“Descubrimos que la grasa en el hígado aumentaba la liberación del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico o GABA”, dijo Renquist. “Luego identificamos la vía por la cual ocurría la síntesis de GABA y la enzima clave responsable de la producción de GABA en el hígado: la transaminasa GABA”.

Un aminoácido natural, GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central, lo que significa que reduce la actividad nerviosa.

Los nervios proporcionan un conducto a través del cual se comunican el cerebro y el resto del cuerpo. Esa comunicación no es solo del cerebro a otros tejidos, sino también de los tejidos al cerebro, explicó Renquist.

“Cuando el hígado produce GABA, disminuye la actividad de los nervios que van del hígado al cerebro. Por lo tanto, el hígado graso, al producir GABA, reduce la actividad de descarga al cerebro”, dijo Renquist. “Esa disminución en la descarga la siente el sistema nervioso central, que cambia las señales de salida que afectan la homeostasis de la glucosa”.

Para determinar si el aumento de la síntesis de GABA en el hígado estaba causando resistencia a la insulina, las estudiantes de posgrado de laboratorio de Renquist, Caroline Geisler y Susma Ghimire, inhibieron farmacológicamente la transaminasa GABA hepática en modelos animales de diabetes tipo 2.

“La inhibición del exceso de producción de GABA en el hígado restauró la sensibilidad a la insulina en unos días”, dijo Geisler, ahora investigador postdoctoral en la Universidad de Pensilvania y autor principal de los artículos. “La inhibición a largo plazo de la GABA-transaminasa provocó una disminución de la ingesta de alimentos y la pérdida de peso”.

Los investigadores querían asegurarse de que los resultados se tradujeran en humanos. Kendra Miller, una técnica de investigación en el laboratorio de Renquist, identificó variaciones en el genoma cerca de las transaminasas GABA que estaban asociadas con la diabetes tipo 2. En colaboración con investigadores de la Universidad de Washington, los investigadores demostraron que en las personas con resistencia a la insulina, el hígado expresa múltiples genes involucrados en la producción y lanzamiento de GABA.

Los hallazgos son la base de un estudio clínico financiado por la Comisión de Arizona para la Investigación Biomédica actualmente en curso en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis con el colaborador Samuel Klein, coautor del estudio y profesor de medicina y ciencias nutricionales en la Universidad de Washington. El estudio examinará el uso de un inhibidor de transaminasas GABA aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos disponible comercialmente para mejorar la sensibilidad a la insulina en personas obesas.

“Un nuevo objetivo de drogas es solo el primer paso en la aplicación; estamos a años de que cualquier cosa llegue a la farmacia del vecindario”, dijo Renquist. “La magnitud de la crisis de la obesidad hace que estos resultados prometedores sean un primer paso importante que esperamos impacte la salud de nuestra familia, amigos y comunidad”.

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