Un nuevo mecanismo patógeno – ScienceDaily

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Las inmunodeficiencias primarias, como la enfermedad por inmunodeficiencia combinada grave (SCID), ocurren cuando el sistema inmunológico funciona mal, lo que aumenta la susceptibilidad a diversas infecciones, autoinmunidades y cánceres. La mayoría de estos son hereditarios y tienen una causa genética subyacente. Un equipo de TMDU ha identificado un nuevo trastorno resultante de una mutación en una proteína llamada AIOLOS, que funciona a través de un mecanismo patógeno previamente desconocido llamado interferencia heterodimérica.

La familia de genes conocidos como proteínas de dedo de zinc IKAROS (IKZF) está asociada con el desarrollo de linfocitos, un tipo de glóbulo blanco involucrado en la respuesta inmune, lo que significa que mutaciones en esta familia pueden estar involucradas en deficiencias en el sistema inmune. La mayoría de las investigaciones hasta ahora se han centrado en la proteína IKAROS, codificada por el gen IKZF1, aunque el mecanismo subyacente por el cual las mutaciones de IKAROS causan deficiencias aún no se comprende completamente. También se ha revelado que una mutación en AIOLOS, otro miembro de la familia IKZF que está codificado por el gen IKZF3, causa una inmunodeficiencia hereditaria. Además de no funcionar correctamente, la proteína mutante resultante interfiere con el funcionamiento de la proteína IKAROS.

Los investigadores de TMDU descubrieron este nuevo mecanismo mientras estudiaban la causa de una deficiencia hereditaria de células B no descrita previamente observada en una familia de pacientes. Después de secuenciar todos los genes que codifican las proteínas, el equipo centró su investigación en AIOLOS, ya que se sabe que IKAROS es la causa de la deficiencia de células B. Demostraron que la forma mutante de AIOLOS presente en esta familia no solo no funcionaba. pero se unió activamente a una secuencia de ADN diferente a la versión normal de la proteína.

Continuaron utilizando un modelo de ratón que alberga la mutación AILOS equivalente identificada en pacientes para delinear el mecanismo patogénico subyacente. AIOLOS e IKAROS se unen para formar un “heterodímero”. La forma mutante de AIOLOS retuvo la capacidad de unirse a IKAROS, pero luego interfirió con la función normal de IKAROS y condujo al reclutamiento del heterodímero a las regiones equivocadas del genoma.

“Este es un nuevo mecanismo patogénico que hemos llamado interferencia heterodimérica”, dice el autor principal Motoi Yamashita, “donde una proteína mutante en un heterodímero secuestra la función de la proteína asociada normal”.

Luego, el equipo pudo salvar parte de la función inmune en el modelo de ratón al eliminar el dominio de dimerización del mutante AIOLOS.

“El hecho de que pudiéramos salvar el fenotipo en nuestro modelo de ratón indica un posible enfoque terapéutico”, dice Tomohiro Morio, autor principal. “La eliminación del dominio de unión de IKAROS en la proteína mutante AIOLOS podría mejorar la inmunodeficiencia observada en los pacientes”.

El descubrimiento de este nuevo mecanismo patogénico, la interferencia heterodimérica, podría ayudar a arrojar luz sobre muchos otros procesos patológicos como la autoinmunidad y el desarrollo del cáncer en los que las proteínas mutantes actúan de la misma forma.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Universidad de Medicina y Odontología de Tokio. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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