Un «primo» de Viagra reduce la obesidad al estimular a las células a liquidar sebo

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Investigadores de Johns Hopkins Medicine encontraron que un medicamento desarrollado por primera vez para tratar la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y la anemia de células falciformes redujo la obesidad y el hígado graso en ratones y mejoró su función cardíaca, sin cambios en las enfermedades cardíacas, la ingesta de alimentos o la actividad diaria.

Estos resultados, publicados en línea el 7 de octubre en Revista de investigación clínica, revelan que un inhibidor químico de la enzima PDE9 estimula a las células a quemar más grasa. Esto ocurrió en ratones machos y hembras cuyas hormonas sexuales se redujeron al extirpar los ovarios, imitando así la menopausia. Es bien sabido que las mujeres posmenopáusicas tienen un mayor riesgo de obesidad alrededor de la cintura, así como un riesgo de enfermedades cardiovasculares y metabólicas.

La inhibición de la PDE9 no provocó estos cambios en las hembras de ratón que tenían sus ovarios, por lo que el estado de las hormonas sexuales femeninas fue importante en el estudio.

«Actualmente, no existe ninguna píldora que haya demostrado ser eficaz para tratar la obesidad grave, pero dicha obesidad es un problema de salud global que aumenta el riesgo de muchas otras enfermedades», dice el investigador principal David Kass, MD, Abraham and Virginia Weiss Professor de Cardiología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. «Lo que hace que nuestros hallazgos sean emocionantes es que hemos encontrado un fármaco oral que activa la quema de grasa en ratones para reducir la obesidad y la acumulación de grasa en órganos como el hígado y el corazón que contribuyen a la enfermedad; esto es nuevo».

Este estudio sigue al trabajo informado por el mismo laboratorio en 2015 que mostró por primera vez que la enzima PDE9 está presente en el corazón y contribuye a la enfermedad cardíaca desencadenada por la hipertensión. El bloqueo de PDE9 aumenta la cantidad de una pequeña molécula conocida como GMP cíclico, que a su vez controla muchos aspectos de la función celular en todo el cuerpo. PDE9 es el primo enzimático de otra proteína llamada PDE5, que también controla el GMP cíclico y es bloqueada por medicamentos como Viagra. Los inhibidores de PDE9 son experimentales, por lo que el nombre del fármaco aún no existe.

Con base en estos hallazgos, los investigadores sospecharon que la inhibición de la PDE9 podría mejorar el síndrome cardiometabólico (CMS), una constelación de afecciones comunes que incluyen la hipertensión; niveles altos de azúcar, colesterol y triglicéridos en sangre; y exceso de grasa corporal, particularmente alrededor de la cintura. Los expertos médicos consideran el CMS como una pandemia y un factor de riesgo importante de enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2, cáncer y COVID-19.

Aunque los inhibidores de PDE9 siguen siendo experimentales, han sido desarrollados por varias compañías farmacéuticas y probados en humanos para detectar enfermedades como el Alzheimer y las células falciformes. El estudio actual en ratones utilizó un inhibidor de PDE9 fabricado por Pfizer Inc. (PF-04447943) que inicialmente se probó para la enfermedad de Alzheimer pero finalmente se eliminó para este uso. Entre los dos ensayos clínicos informados, más de 100 sujetos recibieron este medicamento y se encontró que era bien tolerado sin efectos secundarios graves. Ahora se está probando un inhibidor de PDE9 diferente para la insuficiencia cardíaca humana.

Para probar los efectos de un inhibidor de PDE9 sobre la obesidad y el síndrome cardiometabólico, los investigadores sometieron a los ratones a una dieta alta en grasas que resultó en una duplicación de su peso corporal, lípidos en sangre altos y diabetes después de cuatro meses. A un grupo de ratones hembras se les extirparon quirúrgicamente los ovarios, y a la mayoría de los ratones también se les aplicó presión sobre el corazón para imitar mejor el síndrome cardiometabólico. A continuación, se asignó a los ratones para recibir el inhibidor de PDE9 o un placebo por vía oral durante las siguientes seis a ocho semanas.

En ratones hembras sin sus ovarios (un modelo posmenopáusico), la diferencia en el porcentaje medio de cambio de peso entre el fármaco y los grupos de placebo fue del -27,5% y en los machos fue del -19,5%. La masa corporal magra no se alteró en ninguno de los grupos, ni el consumo diario de alimentos ni la actividad física. El inhibidor de PDE9 redujo el colesterol y los triglicéridos en sangre y redujo la grasa en el hígado a niveles encontrados en ratones alimentados con una dieta normal. El corazón también mejoró con la inhibición de la PDE9, con la fracción de eyección (que mide el porcentaje de sangre que sale del corazón cada vez que se contrae) relativamente mayor en un 7% -15% y la masa cardíaca (hipertrofia) que aumenta en un 70% menos que placebo. Un aumento de la masa cardíaca es evidencia de un estrés cardíaco anormal. Sin embargo, que el inhibidor lo reduzca indica que se ha reducido el estrés en el corazón.

Los investigadores encontraron que la inhibición de PDE9 produce estos efectos al activar un importante regulador del metabolismo de las grasas conocido como PPARa. Al estimular PPARa, aumentan considerablemente los niveles de genes de proteínas que controlan la absorción de grasa en las células y su uso como combustible. Cuando se bloqueó PPARa en las células o en todo el animal, también se perdieron los efectos de la inhibición de PDE9 sobre la obesidad y la quema de grasa. Descubrieron que el estrógeno normalmente desempeña este papel de PPARa en la regulación de la grasa en las mujeres, pero cuando sus niveles disminuyen como lo hacen después de la menopausia, PPARa se vuelve más importante para regular la grasa y, por lo tanto, la inhibición de PDE9 tiene un efecto mayor.

«El descubrimiento de que el fármaco experimental no benefició a los ratones hembra que tenían sus ovarios muestra que estas hormonas sexuales, especialmente el estrógeno, ya habían logrado lo que hace la inhibición de PDE9 para estimular la quema de grasa», señala Sumita. Mishra, el investigador asociado que realizó gran parte de la obra. «La menopausia reduce los niveles de hormonas sexuales y su control sobre el metabolismo de las grasas luego cambia a la proteína regulada por PDE9, por lo que el tratamiento farmacológico ahora es efectivo».

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., Más del 40% de las personas que viven en los Estados Unidos son obesas; y el 43% de las mujeres estadounidenses mayores de 60 años (mucho tiempo después de la menopausia) se consideran obesas.

Kass señala que si los resultados de su laboratorio en ratones se aplican a las personas, alguien que pese 250 libras podría perder alrededor de 50 libras con un inhibidor oral de PDE9 sin cambiar sus hábitos alimenticios o de ejercicio.

«No estoy sugiriendo ser un adicto a la televisión y tomar una pastilla, pero sospecho que combinado con dieta y ejercicio, los efectos de la inhibición de PDE9 podrían ser aún mayores», dice Kass. El siguiente paso sería probar en humanos para ver si los inhibidores de PDE9 producen efectos similares en hombres y mujeres posmenopáusicas.

«Los inhibidores de la PDE9 ya se han estudiado en humanos, por lo que un estudio clínico sobre la obesidad no debería estar tan lejos», dice Kass.

La financiación de este estudio fue financiada por NIH R35-HL135827, RO1-HL-119012, P01HL10715 y AHA 16SFRN28620000 (DAK), NIH DK084171 (GWW), NIH-RO1-HL134821 (BOR), NIH T327-HLSN007), 16SFRSN007 ), DK116625, AHA 16SFRN28620000 (SC), 16SFRN28420002 (DDS), F32 DK-116520 (RPC) y OE 688 / 1-1 (CUO). PF-04447943 fue proporcionado por Pfizer Inc. bajo un acuerdo de transferencia de material.

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