Un vínculo amiloide entre la enfermedad de Parkinson y el melanoma

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En la superficie, la enfermedad de Parkinson, una enfermedad neurodegenerativa, y el melanoma, un tipo de cáncer de piel, no parecen tener mucho en común. Sin embargo, durante casi 50 años, los médicos han reconocido que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen más probabilidades de desarrollar melanoma que la población general. Ahora, los científicos informan de un vínculo molecular entre las dos enfermedades en forma de agregados de proteínas conocidos como amiloides.

Los investigadores presentarán sus hallazgos hoy en la reunión de primavera de la American Chemical Society (ACS).

“Varios estudios han demostrado que el melanoma ocurre de dos a seis veces más frecuentemente en la población de Parkinson que en la población sana”, dice Dexter Dean, Ph.D., becario postdoctoral en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI). , que presenta trabajo en la reunión. “Además, la proteína involucrada en la enfermedad de Parkinson, la α-sinucleína, está elevada en las células del melanoma”.

En la enfermedad de Parkinson, la α-sinucleína forma depósitos de amiloide que se cree que matan las neuronas productoras de dopamina en el cerebro, causando síntomas como temblores, movimientos lentos y demencia. Si bien una intensa investigación se ha centrado en los efectos de la α-sinucleína en el cerebro, se sabe mucho menos sobre su presencia o actividad en otros tejidos. Sin embargo, los científicos tienen evidencia de que la proteína formadora de amiloide se expresa más en las células del melanoma que en la piel sana. Además, los niveles más altos de α-sinucleína en los melanocitos (las células de la piel que dan lugar al melanoma) se correlacionan con una producción reducida de pigmento o melanina. La melanina protege la piel del daño de los rayos ultravioleta del sol.

Jennifer Lee, Ph.D., consultora postdoctoral de Dean en el NHLBI, parte de los Institutos Nacionales de Salud, había estudiado previamente otra proteína formadora de amiloide llamada proteína premelanosomal (Pmel). “La mayoría de la gente sabe que los amiloides están involucrados en enfermedades, como el Parkinson y el Alzheimer, pero es menos conocido que algunos amiloides, como Pmel, en realidad cumplen una función útil”, dice Lee. En los melanocitos sanos, Pmel forma fibrillas amiloides que actúan como andamios para almacenar melanina en los melanosomas (el orgánulo en el que se produce, almacena y transporta el pigmento). “Dado que tanto la α-sinucleína como Pmel se expresan en las células de melanoma, nos preguntamos si estas dos proteínas amiloides podrían interactuar y si esta interacción podría ser relevante para la correlación entre la enfermedad de Parkinson y el melanoma”, dice Lee.

Para investigar si la α-sinucleína y Pmel podrían interactuar, los investigadores utilizaron microscopía y transferencia de Western para demostrar que las dos proteínas residían en los melanosomas de las células de melanoma humano. Cuando Dean añadió α-sinucleína amiloide preformada a un tubo que contenía la región de formación de amiloide de Pmel (conocida como dominio de repetición o RPT), las fibrillas de α-sinucleína estimularon a Pmel para que se agregara y formara una estructura. Fibrillas retorcidas que la proteína normalmente no adopta en su propio.

Dado que la α-sinucleína en las células de melanoma también se puede encontrar en su forma soluble o no amiloide, los investigadores realizaron otros experimentos in vitro en los que agregaron α-sinucleína soluble al dominio Pmel RPT. En este caso, la α-sinucleína inhibió la capacidad de Pmel para autoagregarse y formar amiloide de una manera dependiente de la concentración. Rastrearon esta actividad hasta los primeros 60 aminoácidos de la α-sinucleína.

“Ahora tenemos datos preliminares que sugieren que un amiloide de una proteína puede ‘sembrar’ o dar forma al amiloide de otra y, en la forma soluble, la α-sinucleína evita que Pmel se aglutine”. Dice Lee. “Por lo tanto, creemos que ambas formas de α-sinucleína podrían disminuir la biosíntesis de la melanina: la forma amiloide hace que Pmel forme una estructura torcida inusual y la forma soluble evita que Pmel se agrupe como debería”. La pérdida de pigmentación de la piel podría contribuir a un mayor riesgo de melanoma en pacientes con enfermedad de Parkinson, dicen los investigadores.

“Creo que estamos en la punta del iceberg apreciando lo que podría hacer la α-sinucleína en el melanoma”, dice Dean. “En experimentos futuros, estoy realmente interesado en aprender más sobre lo que está haciendo la α-sinucleína para promover la proliferación del melanoma, además de esta interacción con Pmel”.

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