Una estructura en 3D revela cómo un interruptor molecular único en nuestro cerebro nos hace observar llenos y puede ayudar a desarrollar mejores medicamentos contra la obesidad

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Tener hambre constantemente, sin importar cuánto comas: esta es la lucha diaria de las personas con defectos genéticos para controlar el apetito del cerebro y, a menudo, termina en una obesidad severa. En un estudio publicado en Ciencias El 15 de abril, investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann, junto con colegas de la Universidad Queen Mary de Londres y la Universidad Hebrea de Jerusalén, revelaron el mecanismo de acción del principal interruptor del hambre en el cerebro: el receptor de melanocortina 4 o receptor MC4. para abreviar. También aclararon cómo este interruptor es activado por setmelanotide (Imcivree), un fármaco aprobado recientemente para el tratamiento de la obesidad severa causada por ciertas modificaciones genéticas. Estos hallazgos arrojan nueva luz sobre cómo se regula el hambre y pueden ayudar a desarrollar mejores medicamentos contra la obesidad.

El receptor MC4 está presente en una región del cerebro llamada hipotálamo, dentro de un grupo de neuronas que calculan el balance energético del cuerpo procesando una variedad de señales metabólicas relacionadas con la energía. Cuando MC4 está activado, o «encendido», como suele ser, envía comandos que nos hacen sentir llenos, lo que significa que, desde el punto de vista del cerebro, nuestro estado predeterminado es la saciedad. Cuando nuestros niveles de energía bajan, el grupo hipotalámico produce una hormona de «tiempo para comer» que inactiva o apaga el receptor MC4, enviando una señal de «hambre». Después de comer, se libera un segundo, la hormona «Estoy lleno». Se une al mismo sitio activo en MC4, reemplazando la hormona del hambre y volviendo a encender el receptor, devolviéndonos a la saciedad predeterminada. Las mutaciones que inactivan el MC4 hacen que las personas sientan hambre constantemente.

El MC4 es un objetivo principal de los medicamentos contra la obesidad, como el setmelanotide, precisamente porque es un interruptor maestro: encenderlo puede controlar el hambre evitando todas las demás señales relacionadas con la energía. Pero hasta ahora no se sabía exactamente cómo funcionaba este interruptor del hambre.

El nuevo estudio comenzó con la difícil situación de una familia, en la que al menos ocho miembros, afectados por el hambre persistente, eran severamente obesos, la mayoría con un IMC superior a 70, que es aproximadamente tres veces la norma. Su historial médico fue puesto en conocimiento de Hadar israelí, un estudiante de medicina que estaba realizando estudios de doctorado sobre los mecanismos de la obesidad bajo la dirección del Dr. Danny Ben-Zvi en la Universidad Hebrea de Jerusalén. A Israel le sorprendió el hecho de que la difícil situación de la familia se debía a una única mutación que se produjo en la familia: una que afecta al receptor MC4. Se dirigió al Dr. Moran Shalev-Benami del Departamento de Biología Química y Estructural de Weizmann, y le preguntó si los nuevos avances en microscopía electrónica podrían ayudar a explicar cómo esta mutación en particular podría producir un efecto tan devastador.

Shalev-Benami decidió iniciar un estudio sobre la estructura del MC4, invitando al israelí a unirse a su laboratorio como científico visitante. Junto con el Dr. Oksana Degtjarik, un becario postdoctoral en el laboratorio, el israelí aisló grandes cantidades de receptor MC4 puro de las membranas celulares, lo dejó unirse con setmelanotide y determinó su estructura 3D utilizando microscopía electrónica criogénica. El estudio se realizó en colaboración con los equipos del Dr. Peter J. McCormick de la Universidad Queen Mary de Londres y del Prof. Masha Y. Niv de la Universidad Hebrea de Jerusalén.

La estructura 3D reveló que setmelanotide activa el receptor MC4 entrando en su bolsillo de unión, es decir, presionando directamente el interruptor molecular que indica saciedad, incluso con más fuerza que la hormona natural de la saciedad. También se descubrió que el fármaco tiene un ayudante sorprendente: un ión calcio que entra en la bolsa y mejora la unión del fármaco al receptor. En experimentos bioquímicos y computacionales, los científicos encontraron que, al igual que el fármaco, el calcio también ayuda a la hormona natural de la saciedad.

McCormick: «El calcio ayudó a la hormona de la saciedad a activar el receptor MC4 mientras interfiere con la hormona del hambre y reduce su actividad».

«Este fue un descubrimiento muy inesperado», dice Shalev-Benami. «Aparentemente, la señal de saciedad puede competir con éxito con la señal de hambre porque se beneficia de la ayuda del calcio, que ayuda al cerebro a restaurar la sensación de ‘estoy lleno’ después de comer».

La estructura del MC4 también reveló que la entrada del fármaco provoca cambios estructurales en el receptor; estos cambios parecen iniciar señales dentro de las neuronas que conducen a la sensación de plenitud. El estudio explicó cómo las mutaciones en el receptor MC4 pueden interferir con esta señalización, lo que conduce a un hambre interminable y, en última instancia, a la obesidad.

Además, los científicos identificaron puntos críticos que distinguen de manera crucial al MC4 de receptores similares en la misma familia. Esto debería permitir el diseño de medicamentos que se unirán solo al MC4, evitando los efectos secundarios que podrían ser causados ​​por interacciones con otros receptores.

«Nuestros hallazgos pueden ayudar a desarrollar medicamentos contra la obesidad mejores y más seguros que se dirijan a MC4R con mayor precisión», dice Shalev-Benami.

Los participantes en el estudio incluyeron al Dr. Fabrizio Fierro de la Universidad Hebrea de Jerusalén; Vidicha Chunilal, Amandeep Kaur Gill, Nicolas J. Roth, Dr. Joaquin Botta y Dr. Li F. Chan de la Universidad Queen Mary de Londres; El Dr. Vadivel Prabahar del Departamento de Biología Química y Estructural de Weizmann; y dr. Yoav Peleg del Departamento de Estructuras Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann.

La investigación del Dr. Moran Shalev-Benami cuenta con el apoyo de la Cátedra Tauro de Desarrollo Profesional en Investigación Biomédica; el Instituto Ilse Katz de Ciencias de los Materiales e Investigación de MRI; el programa de liderazgo STEM de Zuckerman; el Laboratorio Joseph y Wolf Lebovic; y la Fundación Abisch Frenkel para la Promoción de las Ciencias de la Vida.

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