Una molécula esencia del cerebro puede desempeñar un papel en muchos trastornos cerebrales

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Un equipo dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de la UNC ha identificado una molécula llamada microARN-29 como un poderoso controlador de la maduración del cerebro en los mamíferos. La eliminación del microARN-29 en ratones causó problemas muy similares a los observados en el autismo, la epilepsia y otras afecciones del neurodesarrollo.

Los resultados, publicados en Informes de celda, ilustran un proceso importante en la maduración normal del cerebro e indican la posibilidad de que la interrupción de este proceso pueda contribuir a múltiples enfermedades del cerebro humano.

“Creemos que las anomalías en la actividad del microARN-29 son probablemente un tema común en los trastornos del desarrollo neurológico y también en las diferencias de comportamiento normales en los individuos”, dijo el autor principal Mohanish Deshmukh, PhD, profesor en el Departamento de Biología Celular y fisiología UNC y miembro de la Centro de Neurociencias de la UNC. “Nuestro trabajo sugiere que el aumento de los niveles de miR-29, quizás incluso administrándolo directamente, podría conducir a una estrategia terapéutica para los trastornos del desarrollo neurológico como el autismo”.

miR-29 y maduración cerebral

Los microARN son tramos cortos de ácido ribonucleico dentro de las células que regulan la expresión génica. Cada microARN, o miR, puede unirse directamente a una transcripción de ARN de algunos otros genes, evitando que se traduzca en una proteína. Entonces, los miARN actúan eficazmente como inhibidores de la actividad genética, y el microARN típico regula múltiples genes de esta manera para que la información genética no se sobreexprese. Estos reguladores esenciales solo han sido objeto de una intensa investigación en las últimas dos décadas. Por tanto, queda mucho por descubrir sobre su papel en la salud y la enfermedad.

Deshmukh y sus colegas se propusieron encontrar microARN involucrados en la maduración del cerebro después del nacimiento, una fase que en los humanos comprende aproximadamente los primeros 20 años de vida. Cuando los científicos buscaron microARN con más actividad en cerebros de ratones adultos que en cerebros de ratones jóvenes, una serie de miARN permaneció fuera del resto. Los niveles de la familia miR-29 fueron de 50 a 70 veces más altos en cerebros de ratones adultos que en ratones jóvenes.

Los investigadores observaron un modelo de ratón en el que los genes de la familia miR-29 solo se eliminaron en el cerebro. Observaron que, aunque los ratones nacieron normalmente, pronto desarrollaron una combinación de problemas, incluidos comportamientos repetitivos, hiperactividad y otras anomalías que se ven típicamente en modelos de ratón de autismo y otros trastornos del neurodesarrollo. Muchos han desarrollado convulsiones graves.

Para tener una idea de la causa de estas anomalías, los investigadores observaron la actividad genética en el cerebro de los ratones y la compararon con la actividad en el cerebro del ratón que tenía miR-29. Como era de esperar, muchos genes estaban mucho más activos cuando miR-29 ya no estaba allí para bloquear su actividad. Pero los científicos descubrieron inesperadamente un gran conjunto de genes asociados con células cerebrales que eran menos activas en ausencia de miR-29.

Un metilador misterioso

Con la ayuda clave del coautor Michael Greenberg, PhD, profesor de neurociencia en la Universidad de Harvard, los investigadores finalmente encontraron la explicación de esta misteriosa reducción en la actividad genética.

Uno de los genes diana que normalmente bloquea el miR-29 es un gen que codifica una enzima llamada DNMT3A. Esta enzima coloca modificaciones químicas especiales llamadas metilaciones de CH en el ADN para silenciar los genes cercanos. En el cerebro de los ratones, la actividad del gen de DNMT3A normalmente aumenta al nacer y luego disminuye drásticamente varias semanas después. Los científicos han descubierto que el miR-29, que bloquea DNMT3A, es lo que normalmente fuerza este pronunciado descenso.

Por lo tanto, en ratones cuyos cerebros carecen de miR-29, DNMT3A no se suprime y el proceso de metilación del CH continúa de forma anormal, y muchos genes de las células cerebrales que deberían activarse continúan siendo suprimidos. Algunos de estos genes, y el gen de DNMT3A en sí, se han encontrado ausentes o mutados en personas con trastornos del desarrollo neurológico como autismo, epilepsia y esquizofrenia.

Para confirmar el papel de DNMT3A, los científicos crearon un modelo de ratón único que evita que miR-29 suprima DNMT3A, pero deja intactos otros objetivos de miR-29. Demostraron que esta liberación de DNMT3A sola da como resultado muchos de los mismos problemas, como convulsiones y muerte prematura, como se observa en ratones sin miR-29.

Los hallazgos resaltan y aclaran lo que parece ser un proceso crucial en la configuración del cerebro al final de su desarrollo: el cierre de DNMT3A para liberar muchos genes que deberían ser más activos en el cerebro adulto.

“Estos resultados son los primeros en identificar el miR-29 como un regulador esencial de la metilación del CH y muestran por qué limitar la metilación del CH a un período crítico es importante para la maduración normal del cerebro”, dijo Deshmukh.

Deshmukh y sus colegas ahora están estudiando con más detalle cómo la falta de miR-29 en diferentes grupos de células cerebrales puede dar lugar a tales trastornos y, de manera más general, están estudiando cómo se regula la actividad del miR-29 durante la infancia para sintonizar las funciones cerebrales. dando a los humanos los rasgos que los hacen individuos únicos.

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