¿Una nueva clase de rudimentos funcionales en el genoma humano? El estudio proporciona la primera evidencia de todo el genoma de la importancia eficaz de estructuras de ADN inusuales – ScienceDaily

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Algunas regiones del genoma humano donde el ADN se puede plegar en estructuras tridimensionales inusuales llamadas G-quadruplex (G4) muestran signos de que se conservan por selección natural. Cuando se encuentran G4 en las secuencias reguladoras que controlan cómo se expresan los genes o en otras regiones del genoma funcionales, pero no codificantes de proteínas, se mantienen por selección, son más comunes y sus estructuras inusuales son más estables, según un nuevo estudio. Por el contrario, las estructuras son menos comunes, menos estables y evolucionan de manera neutral fuera de estas regiones, incluidas las regiones que codifican proteínas de los propios genes.

Juntas, estas líneas de evidencia sugieren que los elementos G4 deben agregarse a la lista de elementos funcionales del genoma junto con genes, secuencias reguladoras y ARN que no codifican proteínas, entre otros. Un artículo que describe el estudio, realizado por un equipo de investigadores dirigido por científicos de Penn State, aparece el 29 de junio de 2021 en la revista Genome Research.

“Ha habido solo un puñado de estudios que han proporcionado evidencia experimental de elementos individuales G4 que desempeñan roles funcionales”, dijo Wilfried Guiblet, primer autor del artículo, estudiante de posgrado en Penn State en el momento de la investigación y ahora un post. -becario de posgrado, doctorado por el Instituto Nacional del Cáncer. “Nuestro estudio es el primero en observar los G4 en todo el genoma para ver si muestran las características de los elementos funcionales como regla general”.

Hasta el 1% del genoma puede plegarse en G4, en lugar de la típica doble hélice (en comparación, los genes que codifican proteínas ocupan aproximadamente el 1,5% del genoma). Los G4 son una de varias formas no canónicas en las que se puede plegar el ADN, conocidas colectivamente como “ADN no B”. La estructura G4 se forma en secuencias de ADN ricas en el nucleótido guanina, la “G” en el alfabeto ACGT del genoma. Los G4 se han implicado en varios procesos celulares clave y se ha sugerido que desempeñan un papel en varias enfermedades humanas, incluidos los trastornos neurológicos y el cáncer.

Para comprender mejor la función de los G4 a escala genómica, el equipo de investigación examinó su distribución en el genoma, su termoestabilidad y si mostraban o no signos de estar bajo la influencia de la selección natural, todo en relación con otros elementos del genoma. Confirmaron que, como regla, los G4 son más comunes en regiones del genoma que se sabe que tienen funciones celulares importantes y que los G4 en estas regiones son más estables que en otras partes del genoma.

“La estructura tridimensional de G4 puede formarse de forma transitoria y la estabilidad de su estructura depende de la secuencia de ADN subyacente y otros factores”, dijo Guilbet. “Descubrimos que, por lo general, los G4 ubicados dentro de las regiones funcionales del genoma tienden a ser más estables. En otras palabras, es más probable que el ADN se doble en un G4 en un momento dado y, por lo tanto, es más probable que el G4 esté allí . por una razón funcional “.

Las regiones funcionales del genoma generalmente se mantienen mediante un tipo de selección natural llamada selección purificadora. Las mutaciones en estas regiones podrían alterar su función y ser perjudiciales para el organismo. Las mutaciones generalmente se eliminan mediante selección purificadora, que mantiene la secuencia de ADN relativamente sin cambios con el tiempo. En regiones no funcionales del genoma, una mutación puede no tener impacto y puede persistir en el genoma sin consecuencias. Se dice que estas regiones del genoma evolucionan de forma neutra. La posición de los G4 en este espectro depende de su posición en el genoma.

“Podemos examinar patrones de cambio en una secuencia de ADN entre individuos humanos y entre humanos y nuestros parientes cercanos primates como una prueba de selección natural y luego usar la selección como un indicador de función”, dijo Yi-Fei Huang, profesor asistente de biología. en Penn State y líder del grupo de investigación. “Nuestras pruebas muestran que los G4 ubicados dentro de las regiones funcionales del genoma parecen someterse a selecciones de purificación, lo que es una prueba más de que los G4 deben considerarse elementos funcionales. La única excepción a este modelo fueron las regiones. De genes que codifican proteínas, donde los G4 son relativamente raros, bastante inestables y no evolucionan bajo selección purificadora. Los G4 en las regiones de genes que codifican proteínas pueden ser no funcionales y costosos de mantener “.

El equipo de investigación demostró recientemente que los G4, junto con otros tipos de ADN no B, tienen mayores tasas de mutación. El hecho de que los G4 ubicados fuera de las regiones codificantes de proteínas se retengan mediante selección purificadora, a pesar de su alto potencial mutagénico, añade más peso a la evidencia para clasificar los G4 como elementos funcionales.

“Creemos que vemos evidencia de un cambio de paradigma en cómo los científicos definen la función en el genoma”, dijo Kateryna Makova, Verne M. Willaman, presidenta de Ciencias de la Vida en Penn State y líder del equipo de investigación. “Primero, los genetistas se enfocaron casi exclusivamente en genes que codifican proteínas, luego nos enteramos de muchos elementos funcionales no codificantes y ahora tenemos G4 y posiblemente otros elementos de ADN no B. La estructura tridimensional puede ser tan importante para definir la función como la secuencia de ADN subyacente “.

“Definir el complemento completo de elementos funcionales del genoma es fundamental para interpretar las posibles consecuencias de la enfermedad no solo de las variantes genéticas heredadas, sino también de las mutaciones que ocurren dentro de los tejidos a lo largo de la vida de los individuos”, dijo Kristin. Eckert, profesora de patología en Penn State College of Medicine, coautor del artículo y miembro del equipo de investigación. “La identificación de G4 como nuevos elementos funcionales dentro del genoma humano es la clave para avanzar en el uso de la genética en la medicina de precisión”.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Penn State. Original escrito por Sam Sholtis. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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