Una observación casi atómica a tres formas de contrarrestar las variantes del SARS-CoV-2

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Los nanocuerpos del SARS-CoV-2, moléculas microscópicas desarrolladas en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh que neutralizan el virus en animales, son notablemente activos contra las mutaciones encontradas en variantes, incluida Delta, según una nueva investigación de Pitt y Case. Científicos de la Western Reserve University .

Los resultados, anunciados hoy en Comunicaciones de la naturaleza, describen tres mecanismos diferentes por los cuales los nanocuerpos desarman el virus, evitando que infecte células y cause COVID-19. El análisis estructural cuasiatómico proporciona una guía para el desarrollo de futuras vacunas y terapias que podrían funcionar contra una amplia variedad de coronavirus, incluidas las variantes que aún no están en circulación.

«Esta es la primera vez que alguien ha clasificado sistemáticamente nano núcleos ultrapoderosos en función de su estructura», dijo el autor principal Yi Shi, Ph.D., profesor asistente de biología celular en Pitt. «De esta manera, no solo hemos proporcionado detalles sobre los mecanismos utilizados por nuestros nanocuerpos para derrotar al SARS-CoV-2, sino que también hemos revelado conocimientos sobre cómo diseñar terapias futuras».

A fines del año pasado, Shi y su equipo anunciaron que habían extraído fragmentos diminutos, pero extremadamente potentes, de anticuerpos del SARS-CoV-2 de los lamas, que podrían convertirse en terapias inhalables para prevenir y tratar el COVID-19. Desde entonces, los estudios preclínicos han verificado que los poderosos nanocuerpos previenen y tratan el COVID-19 severo en hámsteres al reducir las partículas de virus en sus vías respiratorias en un millón de veces en comparación con el placebo.

En este último estudio, Shi colaboró ​​con los biólogos estructurales Pitt Cheng Zhang, Ph.D. y James Conway, Ph.D., así como con farmacólogos, biólogos estructurales y bioquímicos de la Reserva Case Western, para utilizar crioelectrones de alta resolución. microscopía para observar exactamente cómo los nanocodificadores interactúan con el virus SARS-CoV-2 para evitar que infecte las células, y aprender cómo las mutaciones encontradas en las variantes pueden afectar las interacciones de los nanocuerpos.

«La microscopía crioelectrónica ha demostrado muchas veces ser una herramienta extremadamente útil para visualizar información estructural en alta resolución», dijo el coautor principal Wei Huang, Ph.D., investigador del Departamento de Farmacología de la Case Western Reserve School of Medicinal. «Y los nanocuerpos son productos biológicos versátiles y estables que pueden usarse en otras investigaciones, como el cáncer».

El equipo seleccionó ocho nanocuerpos poderosos para un examen más detenido. Primero, confirmaron a través de observaciones que muchos de los nanocuerpos funcionan contra Alpha (una variante asociada con el Reino Unido), Delta (que está asociada con India) y varias otras variantes inquietantes del SARS-CoV-2.

También clasificaron los nanocuerpos en tres grupos principales en función de cómo interactúan con las proteínas de pico, que son las protuberancias que rodean al coronavirus esférico y actúan como «claves» que aseguran que el virus ingrese a las células humanas:

  • La clase I pasa por alto la parte de la célula humana a la que se une la proteína de pico, evitando que el virus ingrese a las células.
  • La clase II se une a una región de la proteína de pico que ha permanecido a través de varias permutaciones de coronavirus, incluido el SARS-CoV-1 original. Esto significa que podría neutralizar el SARS-CoV-2 y sus variantes, pero también otros coronavirus.
  • La clase III se adhiere a una región específica de la proteína de pico a la que los anticuerpos más grandes no pueden acceder. Al unirse a esta área, el nanocuerpo evita que la proteína se pliegue en la forma en que necesita ingresar a las células humanas.

«Describir todas estas vulnerabilidades y formas de abordar el SARS-CoV-2 y los coronavirus en general tiene un potencial enorme», dijo Shi. «No solo ayudará a nuestro equipo a seleccionar y refinar nanocuerpos para tratar y prevenir el COVID-19, sino que también podría conducir a una vacuna universal, previniendo no solo el COVID-19, sino también el SARS, el MERS y otras enfermedades relacionadas con el coronavirus». .

Los autores adicionales de esta investigación son Dapeng Sun, Ph.D., Yong Joon Kim, Yufei Xiang, Anna K. Belford y Alexis Huet, todos de Pitt; Zhe Sang, Ph.D., de la Universidad Pitt y Carnegie Mellon; Tomer Cohen y Dina Schneidman-Duhovny, Ph.D., ambos de la Universidad Hebrea de Jerusalén; Ji Sun, Ph.D., del St. Jude Children’s Research Hospital; y Derek J. Taylor, Ph.D., de Case Western Reserve.

Esta investigación fue apoyada por el contrato del Instituto Nacional del Cáncer HSSN261200800001E, las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R35 GM137905, R35 GM128641, K99 HL143037, R01 GM133841 y R01 CA240993, el Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales de Pitt, las organizaciones benéficas asociadas sirias libanesas estadounidenses y el Ministerio de Ciencia y Tecnología.

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