Una pequeña molécula puede advertir la metástasis en el cáncer colorrectal

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Se espera que el cáncer colorrectal mate a 53.000 personas solo en los Estados Unidos este año y, como ocurre con la mayoría de los cánceres, la enfermedad es más mortal cuando hace metástasis. Como resultado, la forma más efectiva de controlarlo sería un medicamento que se dirija a las metástasis mismas, ya sea evitando que las células cancerosas rompan el tumor primario o reteniendo las células rebeldes antes de que se diseminen por todo el cuerpo y sembren tumores secundarios.

Ahora, un nuevo estudio identifica una pequeña molécula que, en el futuro, podría administrarse junto con las quimioterapias estándar para prevenir las metástasis del cáncer colorrectal. La investigación, publicada en Avances científicos, mostró cómo el compuesto, llamado RGX-202, frustra una vía clave de la que dependen las células cancerosas para almacenar energía, matándolas y reduciendo los tumores en ratones.

Los resultados ya han llevado a un ensayo clínico en humanos y eventualmente podrían dar lugar a una nueva terapia que aumente las tasas de supervivencia para múltiples cánceres gastrointestinales.

«El cáncer colorrectal es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer», dice Sohail Tavazoie de Rockefeller, director del Laboratorio de Biología del Cáncer de Sistemas Elizabeth and Vincent Meyer. «Hemos encontrado una vía crítica que promueve la metástasis del cáncer colorrectal y una nueva terapia que parece inhibirla».

Abastecerse de fosfocreatina

En 2016, los investigadores del laboratorio de Tavazoie notaron que las células de cáncer colorrectal habían desarrollado una estrategia ingeniosa para sobrevivir en condiciones de bajo oxígeno. Los tumores producían en masa una enzima única dentro de sus células, solo para bombear la enzima al espacio extracelular. Allí, la enzima convertirá el metabolito creatina (que es abundante fuera de las células) en fosfocreatina, que las células cancerosas eventualmente volverán a importar a través de sus membranas.

Las células cancerosas produjeron y acumularon fosfocreatina.

Fue interesante para Tavazoie, porque la fosfocreatina es justo lo que un tumor necesita para sobrevivir y prosperar. La fosfocreatina tiene un alto contenido de energía, almacenada en músculos sanos para garantizar que siempre haya suficiente energía de reserva para que los eventos metabólicos clave se desarrollen sin problemas, y es uno de los pocos compuestos que las células pueden usar para producir energía en ausencia de oxígeno. Para los cánceres gastrointestinales hipóxicos conocidos, la fosfocreatina es imprescindible.

Tras una mayor investigación, Tavazoie y sus colegas finalmente descubrieron el núcleo de todo el proceso de almacenamiento de energía: SLC6A8, un canal incrustado en la membrana celular que actúa como una puerta de entrada para la entrada de fosfocreatina y creatina.

«Teníamos la hipótesis de que si inhibíamos este canal, las tasas de metástasis disminuirían porque las células cancerosas no serían capaces de transportar fosfocreatina», dice Tavazoie, profesor de Leon Hess.

Posteriormente, varios laboratorios trabajaron con la teoría de Tavazoie. Y, de hecho, los estudios de seguimiento confirmaron que este camino, construido alrededor de un solo canal de transporte, probablemente estaba influyendo en el crecimiento y la metástasis de muchos cánceres, desde el cáncer de mama hasta el cáncer de páncreas.

Una llave molecular

Tavazoie y sus colegas optaron por continuar su enfoque en el cáncer colorrectal y comenzaron a buscar moléculas que se parecieran lo suficiente a la fosfocreatina como para obstruir el canal engañándolo y forzándolo a unirse a un impostor. Su equipo, dirigido por Isabel Kurth, Norihiro Yamaguchi, Celia Andreu-agullo y Masoud Tavazoie, aterrizó en la molécula pequeña RGX-202, que sus coautores de la compañía biofarmacéutica Inspirna han desarrollado aún más en un potente candidato a fármaco oral. (Sohail Tavazoie es cofundador científico de Inspirna).

RGX-202, reveló su trabajo, redujo el crecimiento de tumores de cáncer colorrectal en todos los ámbitos en ratones, al tiempo que afectaba a los tumores con mutaciones que actualmente se consideran intratables con terapias dirigidas. En modelos de ratón, la molécula pequeña también previno las metástasis hepáticas y funcionó bien junto con las quimioterapias de primera línea, trabajando en conjunto con los medicamentos existentes para derrotar a los tumores.

Animados por estos hallazgos, los científicos y médicos de varias instituciones, junto con los investigadores de Inspirna, han comenzado un estudio de Fase 1 en humanos con cáncer colorrectal en estadio avanzado.

«El estudio mostró que el compuesto es seguro y altera el metabolismo de la creatina en los seres humanos, al igual que lo hizo en los ratones», dice Tavazoie. «También observamos mejoras en los resultados de los pacientes, lo que sugiere que el compuesto debería estudiarse en más ensayos clínicos».

Hacia la terapia de primera línea

Una cuestión apremiante, que abordarán los estudios futuros, es cómo exactamente RGX-202 inhibe el canal. «Un concepto simple sería que entra en el canal de transporte y lo conecta, pero todavía no sabemos, mecánicamente, cómo funciona», dice Tavazoie. «Todo lo que sabemos es que cuando introducimos esta pequeña molécula que se parece a la creatina, el canal se daña».

Mientras tanto, Tavazoie y sus colegas planean cambiar su investigación a un estudio de Fase 2 a partir de 2022, durante el cual los pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuyos tumores han progresado con quimioterapia de primera línea recibirán RGX-202 junto con la quimioterapia convencional. Finalmente, los investigadores esperan que la terapia también sea capaz de prevenir las metástasis en primer lugar.

«Nuestro objetivo final es prevenir, no solo curar, las recaídas», dice Tavazoie.

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