Una población de células más pequeña juega un papel importante en la activación de un subconjunto silencioso de casos de MDS heredados

En la mayoría de los casos, el síndrome mielodisplásico es causado por mutaciones que surgen en las células madre sanguíneas durante la vida de una persona. Estos pacientes experimentan anemia, fatiga y otras complicaciones, con una edad típica de diagnóstico de SMD de 70 años o más. Sin embargo, alrededor del 2% al 5% de las personas con MDS nacen con mutaciones que las predisponen a una forma de MDS, pero incluso ellas no experimentan síntomas hasta los 60 años.

En 2016, otros científicos documentaron que las personas con esta forma hereditaria de MDS en adultos comparten mutaciones en el gen DDX41, pero no estaba claro qué papel desempeñaban las mutaciones. Ahora, un estudio realizado por expertos del Cincinnati Children’s Cancer and Blood Diseases Institute, publicado el 1 de septiembre de 2021 en Célula madre explica su significado.

Su descubrimiento se basó en un extenso trabajo para desarrollar un modelo de ratón más preciso de MDS humano causado por mutaciones en DDX41. Un aspecto importante de la enfermedad parece depender de que las células adquieran una mutación adicional en la otra copia del gen DDX41, creando células madre sanguíneas con dos mutaciones DDX41.

El equipo razonó que estas células, que son relativamente raras en la médula ósea del paciente, podrían afectar indirectamente al resto de la médula ósea y desencadenar una producción anormal de sangre. De esta manera, esta población de células menores podría convertirse en un impulsor de MDS. Sus hallazgos sugieren que dirigirse a esta población de células menores podría conducir a un tratamiento para prevenir algunos casos de MDS.

«Básicamente, estas células raras ayudan a crear un entorno de médula ósea contaminada que, a su vez, permite que prosperen otras células madre con mutaciones genéticas vinculadas a MDS», dice Daniel Starczynowski, PhD, autor principal del estudio. «Sin la presencia de estas células desencadenantes, la médula ósea podría seguir produciendo células sanguíneas con normalidad, como lo hizo durante toda la vida del paciente».

Aunque este estudio se centra en los MDS, tipos similares de diafonía entre células con diferentes combinaciones de mutaciones pueden influir en otras enfermedades.

«Hasta donde sabemos, esta es la primera evidencia de que las formas hereditarias o de novo de MDS pueden estar mediadas por un clon modificador de la enfermedad menor en la médula ósea», dice Starczynowski.

¿Qué es MDS?

Los síndromes mielodisplásicos comprenden un grupo de trastornos que deterioran la función de la médula ósea. Alrededor del 75 por ciento de los casos ocurren en personas mayores de 60 años, pero la afección también afecta a niños y adultos jóvenes. Según la Fundación MDS, aproximadamente uno de cada tres casos de MDS progresa a leucemia mieloide aguda (AML).

A veces, el síndrome mielodisplásico se produce como efecto secundario de la radiación o la quimioterapia contra el cáncer. Algunos casos podrían estar relacionados con exposiciones ambientales tóxicas o enfermedades hereditarias raras como la anemia de Fanconi. Sin embargo, en la mayoría de los casos, se desconoce la causa del síndrome mielodisplásico.

Los casos avanzados de SMD requieren un trasplante de médula ósea. La tasa de supervivencia promedio sin un trasplante de médula ósea es de unos seis años, pero algunos pacientes pueden morir a los pocos meses de una falla rápida de la médula ósea.

Detección de un gatillo silencioso

Starczynowski y sus colegas han estado estudiando MDS durante años. Después de aprender de otros estudios de campo que una mutación heredada en el gen DDX41 se había asociado con MDS, el equipo se propuso desarrollar el modelo de ratón con la esperanza de comprender mejor la mutación del gen.

«Las células con esta mutación adicional DDX41 no comprenden una gran parte de la médula ósea. De hecho, es difícil hacer crecer células con esa combinación de mutaciones», dice Tim Chlon, PhD, primer autor del estudio. «Una vez que nos dimos cuenta de que las células eran raras en la médula ósea del paciente, pensamos que la diafonía que se produce entre estas células y otras células de la médula ósea podría desempeñar un papel en la aparición de la enfermedad».

Los experimentos en ratones revelan que las células madre sanguíneas con mutaciones en ambas copias del gen DDX41 tienen un mecanismo defectuoso (llamado ribosomas) para producir nuevas proteínas. Esto evita que las células madre se multipliquen y formen cantidades normales de nuevas células sanguíneas. Dado que estas células no se multiplican de manera eficiente, no causan por sí solas insuficiencia de la médula ósea, sino que afectan a otras células de la médula ósea y contribuyen a la producción ineficaz de células sanguíneas.

Este proceso puede ayudar a explicar por qué este subconjunto de personas con MDS puede sentirse totalmente normal al final de la edad adulta antes de que la afección se manifieste repentinamente.

Próximos pasos

El equipo de investigación planea realizar más estudios para determinar si las células diana con la mutación clonal menor DDX41 cambiarán el curso del síndrome mielodisplásico en modelos de ratón, que si tienen éxito, podrían conducir al desarrollo potencial de fármacos en humanos.

Los hallazgos también pueden servir como trampolín para otras investigaciones que busquen una diafonía similar entre poblaciones de células más pequeñas potencialmente descuidadas y sus secuaces más abundantes.