Una prometedora terapia de dos inyecciones para la histiocitosis de células de Langerhans

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La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es un cáncer poco común que afecta a las células dendríticas, un tipo de glóbulo blanco que generalmente ayuda a defenderse de las infecciones. El estándar actual de atención para la HCL, la quimioterapia, trata a menos de la mitad de los pacientes.

“Nuestro equipo de investigación se centra en identificar las causas de la HCL para que podamos desarrollar mejores terapias para los pacientes”, dijo la Dra. Rikhia Chakraborty, profesora asistente de pediatría, hematología y oncología en Baylor College of Medicine.

La mayoría de las células en las lesiones de HCL no son células dendríticas anormales, sino otras células inmunes invasoras, como las células T, que se reclutan en los sitios de la enfermedad. Se desconoce la contribución de las células T y otras células inmunitarias a la enfermedad de HCL. Chakraborty y su equipo del programa de histiocitosis del Texas Children’s Cancer Center caracterizaron los tipos de células inmunes en las lesiones de HCL y la actividad de esas células.

“Queríamos comprender la composición del microambiente inmunológico en la HCL y por qué están presentes las células inmunitarias accesorias”, dijo Chakraborty. “¿Están tratando de ayudar y no pueden? ¿O están siendo afectados por células dendríticas enfermas para agravar la situación?”

Comprender el microambiente inmunológico en la HCL

Hay dos categorías amplias de células T: una que combate y mata, llamadas células T citotóxicas, y otra que ayuda a mantener el sistema inmunológico bajo control, llamadas células T reguladoras. En un estudio publicado en la revista Sangre, El equipo de Chakraborty encontró que tanto las células T citotóxicas como las reguladoras están presentes en mayor número en las lesiones de HCL. Sin embargo, las células T citotóxicas están paralizadas, un estado llamado “agotamiento”, y son ineficaces para prevenir la formación de lesiones de HCL.

Las células T empobrecidas generalmente se asocian con una infección viral. Una vez que la infección desaparece, el sistema inmunológico le dice a las células T que dejen de luchar y se retiren. Como si levantaran una bandera blanca de rendición, las células T muestran una proteína en su superficie que indica que han terminado de luchar y están exhaustas. En la HCL, las células enfermas hacen que las células T entren en el estado de depleción activando los receptores para la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), una proteína de control inmunológico que apaga las células T, evitando un ataque a las células cancerosas.

“Estas células T agotadas no se dañan permanentemente”, dijo Chakraborty. “Si podemos utilizar las terapias para desactivar el receptor PD-1, estas células T pueden superar el agotamiento y el deterioro funcional asociado”.

La combinación de terapias muestra resultados prometedores

Los primeros estudios sobre el tratamiento de pacientes con HCL con fármacos que bloquean una vía de crecimiento en la HCL (vía MAPK) han mostrado una rápida mejora en las lesiones de HCL. Sin embargo, las respuestas pueden ser incompletas y las lesiones casi siempre vuelven a crecer cuando se suspende el tratamiento.

En el estudio actual, Chakraborty y su equipo describieron una nueva opción terapéutica para la HCL que se dirige al compartimento inmunitario inflamatorio. El nuevo enfoque usa inmunoterapia para atacar los receptores PD-1 que inhabilitan las células T en combinación con la inhibición de MAPK para atacar las células dendríticas que causan enfermedades. Especularon que esta combinación terapéutica sería más eficaz que ambas terapias por sí solas.

Usando modelos de ratón de HCL desarrollados en colaboración con la Dra. Miriam Merad y su equipo en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, los investigadores midieron la respuesta al tratamiento con inhibidores de MAPK solo, al tratamiento anti-PD-1 solo. Y la combinación. de los dos tratamientos.

En los modelos de tratamiento con inhibidores de MAPK, el equipo observó una reducción en las células de HCL enfermas pero no en las células T infiltradas. En modelos con el tratamiento anti-PD-1, el equipo observó lo contrario: una reducción en las células T infiltrantes pero no en las células HCL enfermas. Pero en el modelo que utilizó la terapia de combinación, el grupo de Chakraborty vio una disminución significativa tanto en las células de HCL enfermas como en las células T infiltradas.

“Demostramos que la terapia combinada resultó en una respuesta sinérgica con una disminución significativa en la carga de enfermedad en comparación con ambas monoterapia”, dijo Chakraborty. “Los resultados son muy alentadores y destacan la combinación de MAPK e inhibidores de puntos de control como una estrategia terapéutica potencial en futuros estudios preclínicos y clínicos para la HCL”.

Según Chakraborty, los ensayos clínicos que prueban la terapia combinada podrían ofrecer esperanza a los pacientes cuya enfermedad ha recaído. La terapia combinada también podría ayudar a reducir la toxicidad observada con el estándar de atención actual, dijo.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Facultad de Medicina de Baylor. Original escrito por Molly Chiu. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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