Vía bioquímica alterada en el cerebro vinculada al trastorno bipolar

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El trastorno bipolar afecta a millones de estadounidenses, provocando cambios de humor dramáticos y, en algunas personas, efectos adicionales como problemas de memoria.

Si bien el trastorno bipolar está vinculado a muchos genes, todos los cuales contribuyen poco a la enfermedad, los científicos no saben exactamente cómo esos genes finalmente dan lugar a los efectos del trastorno.

Sin embargo, en una nueva investigación, científicos de la Universidad de Wisconsin-Madison han descubierto por primera vez que las alteraciones de una proteína particular llamada Akt pueden provocar cambios cerebrales característicos del trastorno bipolar. Los hallazgos proporcionan una base para la investigación sobre el tratamiento de los trastornos cognitivos del trastorno bipolar que a menudo se pasan por alto, como la pérdida de memoria, y se suman a una comprensión cada vez mayor de cómo la bioquímica cerebral afecta la salud y la enfermedad.

El laboratorio de Cahill y sus colegas de la Universidad Estatal de Michigan publicaron sus hallazgos el 24 de marzo en Neurona.

Akt es una quinasa, un tipo de proteína que agrega etiquetas de la molécula de fosfato a otras proteínas. Estas etiquetas de fosfato pueden actuar como interruptores de encendido o apagado, cambiando la forma en que funcionan otras proteínas y, en última instancia, afectando las funciones vitales. En las neuronas, estas funciones pueden incluir cómo las células se envían señales entre sí, lo que puede afectar el pensamiento y el estado de ánimo. Cuando se acelera la vía Akt, muchas otras proteínas obtienen etiquetas de fosfato. Cuando está más silencioso, esas etiquetas de fosfato están ausentes.

Los investigadores encontraron que los hombres con trastorno bipolar tienen una actividad reducida de esta vía, conocida por Akt-mTOR, en una región del cerebro crucial para la atención y la memoria. Y cuando los investigadores abrieron el camino en los ratones, los roedores desarrollaron problemas de memoria y las conexiones cerebrales cruciales desaparecieron, simulando los cambios en los humanos con trastorno bipolar.

“Esta pérdida de la función de la vía Akt en personas con trastorno bipolar probablemente contribuya al deterioro cognitivo”, dice Michael Cahill, profesor de neurociencia en la Facultad de Medicina Veterinaria de UW-Madison que dirigió la investigación. “La idea es que quizás podamos dirigirnos farmacológicamente a vías como esta para aliviar los síntomas centrales del trastorno bipolar”.

Para evaluar la actividad de la vía Akt, el laboratorio de Cahill adquirió muestras de tejido cerebral de donantes fallecidos con esquizofrenia, trastorno bipolar sin psicosis y trastorno bipolar con psicosis, así como de donantes sanos. Las muestras de tejido procedían de la corteza prefrontal, conocida por controlar las funciones de alto nivel, que se ve afectada por el trastorno bipolar y el trastorno esquizofrénico relacionado.

Al medir el número y la variedad de etiquetas de fosfato en las proteínas controladas por Akt en las muestras de tejido, los investigadores pudieron hacerse una idea de la actividad general de la vía Akt-mTOR.

Aunque inicialmente esperaban ver los mayores cambios en los pacientes con esquizofrenia, que tiene los vínculos genéticos más fuertes con el gen Akt entre los tres trastornos relacionados, los investigadores encontraron que la actividad de la vía Akt-mTOR disminuyó en solo un grupo de pacientes: hombres con trastorno bipolar sin psicosis.

“Fue muy diferente de lo que pensábamos, lo cual es un buen ejemplo de cómo en la ciencia realmente no sabes lo que vas a conseguir”, dice Cahill.

Después de ver esta correlación entre el trastorno bipolar y una vía Akt más tranquila, el grupo de Cahill preguntó qué efecto tendría esta vía Akt disminuida en el cerebro. Para responder a esta pregunta, utilizaron virus para llevar proteínas Akt rotas a las cortezas prefrontales de los ratones. Las proteínas Akt rotas tendrían prioridad sobre las funcionales, saturando el camino Akt.

En las pruebas de comportamiento, los ratones con vías Akt recubiertas de goma demostraron problemas de memoria y ya no exploraron cambios en entornos familiares.

Pasar mucho tiempo investigando objetos u otras características que han cambiado de posición es “su forma de decirnos que reconocen que algo es diferente”, dice Cahill. “Esto se vio comprometido cuando rompimos el camino de Akt”.

Pero los ratones con vías de Akt menos activas aún mostraban comportamientos sociales típicos, lo que sugiere que la vía no era responsable de otras funciones cerebrales de alto nivel.

Cuando los científicos examinaron los cerebros de ratones con vías Akt reducidas, encontraron que las conexiones que usan las neuronas para interactuar con otras neuronas, conocidas como espinas dendríticas, se habían marchitado.

Las espinas dendríticas son como encrucijadas entre los caminos por los que viaja la información en el cerebro. “Con la reducción en el número de intersecciones, es más difícil llegar a donde quieres ir”, dice Cahill.

La interrupción de la vía Akt en ratones pareció replicar aspectos del trastorno bipolar que también ocurren en los seres humanos (problemas de memoria, conexiones neuronales más débiles) y proporciona el primer vínculo claro entre este gen y los efectos del trastorno bipolar.

Sin embargo, quedan muchas preguntas. Las mujeres con trastorno bipolar no mostraron los mismos cambios en la actividad de Akt-mTOR que los hombres. Tampoco las personas con trastorno bipolar con psicosis o aquellas con esquizofrenia, a pesar de los vínculos genéticos similares entre la vía Akt y estos trastornos.

Desenredar estas diferencias y profundizar en el camino de los genes a la enfermedad requerirá mucha más investigación. Por ejemplo, muchos otros genes contribuyen al trastorno bipolar y estos genes pueden desempeñar un papel más importante en estos grupos.

En el futuro, el laboratorio de Cahill planea seguir circuitos individuales en el cerebro para descubrir cómo la vía Akt afecta la memoria. Esta investigación adicional debería ayudar a desentrañar algunos de los enigmas persistentes que rodean al trastorno bipolar y cómo los cambios genéticos sutiles pueden conducir a diferencias importantes en la forma en que las personas experimentan el mundo.

Este trabajo fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R21MH125227 y R01MH111604).

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